食塩感受性高血圧に関わる糖質・鉱質コルチコイド依存性ナトリウム輸送系の解明

• 研究課題/領域番号: 16K15494
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (10114125)
• 研究分担者: 鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517) ; 丸茂 丈史 東京大学, 医学部附属病院, その他 (70265817)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 食塩感受性高血圧 / ミネラルコルチコイド / 遠位尿細管 / 鉱質コルチコイド受容体 / ペンドリン / 高血圧 / 酸塩基異常 / 内科

研究成果の概要

尿細管間在細胞に発現するPendrinは、近年新たな高血圧と体液調節因子の治療標的として注目されている。本研究ではアンジオテンシンIIによるPendrinの調節機構を副腎摘出モデルとミネラルコルチコイド受容体（MR）欠損マウスを用いてアルドステロンーMR活性化によるPendrin調節を明らかにした。
Apparent mineralocorticoid excess(APE)症候群は HSD11B2 の遺伝子異常によって生じる高血圧を呈する遺伝病である。HSD11B2を腎臓特異的に欠損するマウスでは高血圧を呈することを示し、腎臓がAPE症候群の病態生理に深く関与する分子機構を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirohama D, Ayuzawa N, Ueda K, Nishimoto M, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Marumo T, Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 1 ページ: 57-68
  • DOI: 10.1681/asn.2017030243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Tanaka Y, Ichikawa H, Watanabe M, Mitani S, Morita K, Fujii H, Ishikawa M, Yoshino G, Okinaga H, Nagae G, Aburatani H, Ikeda Y, Susa T, Tamamori-Adachi M, Fukusato T, Uozaki H, Okazaki T, Iizuka M
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 314 号: 4 ページ: F551-F560
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00390.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal Interaction Molecule 1 modulates blood pressure via NO production in vascular endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Mizuno R, Fujita T, Isshiki M
  • 雑誌名: Hypertens Res in press 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal dysfunction induced by kidney-specific gene deletion of Hsd11b2 as a primary cause of salt-dependent hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, and Toshiro Fujita
  • 雑誌名: Hypertension 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypokalemia and Pendrin Induction by Aldosterone (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu N, Hirohama D, Ishizawa K, Chang WX, Shimosawa T, Fujita T, Uchida S, Shibata S
  • 雑誌名: Hypertension 巻: - 号: 5 ページ: 855-862
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.116.08519
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potassium depletion stimulates Na-Cl cotransporter via phosphorylation and inactivation of the ubiquitin ligase Kelch-like 3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Ishizawa, Ning Xu, Johannes Loffing, Richard P. Lifton, Toshiro Fujita, Shunya Uchida, Shigeru Shibata.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 2016 Nov 巻: 480(4) 号: 4 ページ: 745-751
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.127
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Currie G, Taylor AH, Fujita T, Ohtsu H, Lindhardt M, Rossing P, Boesby L, Edwards NC, Ferro CJ, Townend JN, van den Meiracker AH, Saklayen MG, Oveisi S, Jardine AG, Delles C, Preiss DJ, Mark PB.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 17 号: 1 ページ: 127-140
  • DOI: 10.1186/s12882-016-0337-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Wakako Kawarazaki, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • 学会等名: International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Mineralocorticoid receptor in renal intercalated cells mediates pendrin regulation by renin-angiotensin-aldosterone system to maintain fluid homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Kohei Ueda, Wakako Kawarazaki, Tastuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2017)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto,Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Systemic effect of renal 11beta-HSD2 deficiency on blood pressure regulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • 学会等名: AHA Council on Hypertension American Society of Hypertension Joint Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧の内分泌学的および腎生理学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西本光宏、上田浩平、河原崎和歌子、水野理介、森典子、渡邉篤史、広浜大五郎、鮎澤信宏、大庭成喜、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高血圧とエピジェネティクス～妊娠時低栄養による食塩感受性高血圧発症の中枢神経機序の解明～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 森典子、西本光宏、藤田敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎臓特異的な11beta HSD2活性低下による高血圧発症機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田浩平、西本光宏、広浜大五郎、鮎澤信宏、河原崎和歌子、渡邉篤史、下澤達雄、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢と食塩感受性高血圧～抗加齢因子Klothoの発現低下はRhoA活性化による血管収縮を惹起する～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎間在細胞ミネラロコルチコイド受容体欠損マウスを用いたPendrin制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鮎澤 信宏、上田 浩平、広浜 大五郎、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、丸茂 丈史、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 抗加齢因子Klothoの発現低下は腎mTORC1の活性化を介して食塩感受性高血圧を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、 柴田 茂、上田 浩平、鮎澤 信宏、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 特異的DNAメチル化signatureを用いた糖尿病性腎症の尿細管障害診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史、下澤達雄、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、星野純一、乳原善文、藤田敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症でエピゲノム異常をきたす核内受容体PXRは腎糖新生を調整する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉篤史 丸茂丈史 河原崎和歌子 西本光宏 鮎澤信宏 広浜大五郎 上田浩平 熊谷裕生 藤田敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎pendrinの発現機構と 血圧調節における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、鮎澤 信宏、上田 浩平、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、柴田 茂、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第21回心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 腎臓エピゲノム情能に基づく生活習慣病に対する治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 間在細胞EGFP標識マウスを用いた間在細胞分取・解析法の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鮎澤信宏, 上田浩平, 広浜大五郎, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] 抗加齢因子Klotho発現低下に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子, 丸茂丈史, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 渡邉篤史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 広浜大五郎, 柴田茂, 上田浩平, 鮎澤信宏, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] 糖尿病性腎症で核内受容体PXRはエピジェネティクス異常をきたし線維化因子RGC32を増加させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉篤史, 丸茂丈史, 河原崎和歌子, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 熊谷裕生, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-17