T細胞リンパ腫の支持環境細胞クローン進化の解析

• 研究課題/領域番号: 16K15497
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坂田 麻実子 (柳元麻実子) 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80451805)
• 連携研究者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: T細胞リンパ腫 / TET2 / RHOA / クローン進化 / 支持環境細胞 / 前がん細胞

研究成果の概要

T細胞リンパ腫のゲノム異常解析の結果にもとづいて、T細胞リンパ腫は「多段階的発がん」により発症するという説を提唱した。すなわち、造血の未分化な細胞にエピゲノム調節を行うTET2遺伝子に機能欠損型変異が生じることによって「前がん細胞」となる。さらに、前がん細胞がRHOA遺伝子変異を獲得することによって、腫瘍を発症すると考えられる。本研究では、前がん細胞から発生した「支持環境細胞」が腫瘍発症に重要であることを示すマウスモデルを作製した。これにより、T細胞リンパ腫においてゲノム異常が多段階かつ多系統に生じることが腫瘍発症の鍵となるということが実験的にも示された。

研究成果

• [雑誌論文] Progression to polythythemia vera from familial thrombocytosis with germline JAK2 R867Q mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Maie Koichiro、Yokoyama Yasuhisa、Yano Yoko、Kato Takayasu、Nannya Yasuhito、Ogawa Seishi、Noguchi Masayuki、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 97 号: 4 ページ: 737-739
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3209-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yasuhito、Sakata-Yanagimoto Mamiko、et al
  • 雑誌名: Hematologica 巻: in press 号: 6 ページ: e241-e244
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.178830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Droplet digital PCR assay and PNA-LNA clamp method for RHOA mutation detection in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanzima Nuhat S, Sakata-Yanagimoto M, Komori D, Hattori K, Suehara Y, Fukumoto K, Fujisawa M, Kusakabe M, Matsue K, Wakamatsu H, Shimadzu M, Chiba S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - 号: 5 ページ: 1682-1689
  • DOI: 10.1111/cas.13557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of the circulating tumor DNAs in angioimmunoblastic T- cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto Mamiko、Nakamoto-Matsubara Rie、Komori Daisuke、Nguyen Tran B.、Hattori Keiichiro、Nanmoku Toru、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Yokoyama Yasuhisa、Obara Naoshi、Hasegawa Yuichi、Shinagawa Atsushi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Annals of hematology 巻: 96 号: 9 ページ: 1471-1475
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3038-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A single institutional retrospective evaluation for younger patients with primary central nervous lymphomas on a modified R-MPV regimen followed by radiotherapy and high dose cytarabine (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Okoshi Yasushi、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Yokoyama Yasuhisa、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Yamamoto Tetsuya、Matsumura Akira、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 57 号: 2 ページ: 41-46
  • DOI: 10.3960/jslrt.17012
  • NAID: 130006854539
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of RHOA-VAV1 signaling in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M., Sakata-Yanagimoto M., Nishizawa S., Komori D., Gershon P., Kiryu M., Tanzima S., Fukumoto K., Enami T., Muratani M., Yoshida K., Ogawa S., Matsue K., Nakamura N., Takeuchi K., Izutsu K., Fujimoto K., Teshima T., Miyoshi H., Gaulard P., Ohshima K., Chiba S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 3 ページ: 694-702
  • DOI: 10.1038/leu.2017.273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A review of the biologic and clinical significance of genetic mutations in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K、Nguyen TB、Chiba S、Sakata-Yanagimoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 3 ページ: 490-496
  • DOI: 10.1111/cas.13393
  • NAID: 120007134344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of disease-specific MYD88 mutations in circulating DNA in primary central nervous system lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Suehara Yasuhito、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 109 号: 1 ページ: 225-230
  • DOI: 10.1111/cas.13450
  • NAID: 120007134545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Progress in the Understanding of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 57 号: 3 ページ: 109-119
  • DOI: 10.3960/jslrt.17019
  • NAID: 130006286291
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL6 locus is hypermethylated in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa S, Sakata-Yanagimoto M, Hattori K, Muto H, Nguyen T, Izutsu K, Yoshida K, Ogawa S, Nakamura N, Chiba S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 4 ページ: 465-469
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2159-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of cell-type-specific mutations in nodal T-cell lymphomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Asabe Y, Matsubara D, Kano J, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Izutsu K, Nakamura N, Takeuchi K, Miyoshi H, Ohshima K, Minowa T, Ogawa S, Noguchi M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 7 号: 1 ページ: e516-e516
  • DOI: 10.1038/bcj.2016.122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathologic analysis of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with or without RHOA G17V mutation using formalin-fixed paraffin-embedded sections. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao R, Kikuti YY, Carreras J, Kikuchi T, Miyaoka M, Matsushita H, Kojima M, Ando K, Sakata-Yanagimoto M, Chiba S, Nakamura N.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 40 号: 8 ページ: 1041-50
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000000651
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MYD88 (L265P) mutation is associated with an unfavourable outcome of primary central nervous system lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Sakata-Yanagimoto M, Okoshi Y, Goshima Y, Yanagimoto S, Nakamoto-Matsubara R, Sato T, Noguchi M, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Matsumura A, Chiba S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: - 号: 3 ページ: 492-494
  • DOI: 10.1111/bjh.14080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A new understanding of angioimmunoblastic T-cell lymphoma by integrating its genomics and biology (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: The 14th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of RHOA mutations in T-cell lymphomas (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 10th Annual T-cell Lymphoma Forum 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Activation of RHOA-VAV1 signaling in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 14th International Conference on Malignant Lymphoma
  • 国際学会
• [学会発表] A novel function of the G17V RHOA mutant in angioimmunoblastic T- cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Recurrent VAV1 Abnormalities in Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Komori
  • 学会等名: The American Society of Hematology 58th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] 多段階的遺伝子変異獲得による血液がんの発症メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 血液がんの起源と進展のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Combined loss of Tet2 and Tet3 induces AML sensitive to hypomethylating agents (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] MyD88 mutation as an unfavorable prognostic factor of primary central nervous system lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部圭一朗
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Integrity of TET dioxygenase activity determines leukemic transformation (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] TET2 mutations: a predisposing factor for myeloid and T-cell malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] MyD88 (L265P) mutation is associated with an unfavorable outcome of primary central nervous system lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Hattori
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Unveiling the molecular pathogenesis of Angioimmunoblastic T-cell lymphoma using laser microdissection based sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen
  • 学会等名: 第56回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] Combined Loss of Tet2/Tet3 Dioxygenases Induces Acute Myeloid Leukemia Sensitive to Hypomethylating Agents (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort, Urayasu, Chiba
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Understanding the Molecular Pathogenesis of Peripheral T-cell Lymphoma by Laser Microdissection-based Sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort, Urayasu, Chiba
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Unveiling the Molecular Pathogenesis of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma Using Laser Microdissection Based Sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen
  • 学会等名: The 35th Sapporo International Cancer Symposium 2016 Cancer Epigenome: From discovery to translation
  • 発表場所: Royton Sapporo, Sapporo, Hokkaido
  • 年月日: 2016-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Double inactivation of tet2 and tet3 induces hypomethylating agent-sensitive acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie
  • 学会等名: 21th Congress of EHA 2016
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-06-09
  • 国際学会
• [学会発表] Double inactivation of Tet2 and Tet3 induces hypomethylating agent-sensitive acute myeloid leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie
  • 学会等名: The 14th Stem Cell Research Symposium 第14回 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference Center, Awaji, Hyogo
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会