結晶解析・熱力学的手法を用いたプロテアーゼ阻害剤に対するHIVの耐性発現機構解明

• 研究課題/領域番号: 16K15520
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 医学部附属病院, 特別招聘教授 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2016年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: HIV-1 / 薬剤耐性 / プロテアーゼ阻害剤 / 作用機序 / プロテアーゼ / 薬剤耐性機構 / 動的解析 / 表面プラズモン法

研究成果の概要

Darunavir耐性HIV-1変異株 (HIVDRVRs) に高い阻害効果を発揮する化合物GRL-015, -085, -097及びKU-241の同定、結晶構造解析を行いその阻害機構の解明を行った。平成29年度は、更に詳細な分子機構を明らかとする為に新たに同定されたGRL-001の抗ウイル活性の測定と構造解析を行った。解析の結果、HIVDRVRsを効果的に阻害する為に化合物に必須の結合様式を同定する事に成功、今後の新規化合物の開発に資する成果を得た。また、HIV-1の耐性変異の獲得によるPRのflap領域の不安定化を詳細に検討する目的でSPR法を用いた解析手法の開発を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Probing Lipophilic Adamantyl Group as the P1-Ligand for HIV-1 Protease Inhibitors: Design, Synthesis, Protein X-ray Structural Studies, and Biological Evaluation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Osswald HL, Glauninger K, Agniswamy J, Wang YF, Hayashi H, Aoki M, Weber IT, Mitsuya H
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 59(14) 号: 14 ページ: 6826-37
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and validation of a cell-based assay system to assess human immunodeficiency virus type 1 integrase multimerization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Campbell JR, Moore AR, Otsu S, Aikawa H, Tamamura H, Mitsuya H
  • 雑誌名: J Virol Methods. 巻: 236 ページ: 196-206
  • DOI: 10.1016/j.jviromet.2016.07.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of HIV inhibition by translocation-defective RT inhibitor 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine(EFdA). (2016)
  • 著者名/発表者名: Salie ZL, Kirby KA, Michailidis E, Marchand B, Singh K, Rohan LC, Kodama EN, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 号: 33 ページ: 9274-9276
  • DOI: 10.1073/pnas.1605223113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Modified P1 Moiety Enhances In Vitro Antiviral Activity against Various Multidrug-Resistant HIV-1 Variants and In Vitro Central Nervous System Penetration Properties of a Novel Nonpeptidic Protease Inhibitor, GRL-10413. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Salcedo-Gomez PM, Zhao R, Yedidi RS, Das D, Bulut H, Delino NS, Sheri VR, Ghosh AK, Mitsuya H
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 60(12) ページ: 7046-7059
  • 査読あり
• [学会発表] KU-241が前例を見ない程強力な抗HIV活性を発揮する機序の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 青木 学, Debananda Das, 服部 真一朗, 青木 宏美, 鍬田 伸好, 高松 悠樹, Yedidi Ravikiran, 長谷川 和也, Arun K Ghosh and 満屋 裕明
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] 極めて強力な抗HIV活性を有する新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤、KU-241 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部 真一朗, 青木 学, 鍬田 伸好, 林 宏典, 青木 宏美, 前田 賢次, Arun K. Ghosh, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] 前例を見ないほど強力な抗HIV活性を示すKU-241の作用機序の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 青木 学, Debananda Das, 鍬田 伸好, 青木 宏美, 服部 真一朗, 高松 悠樹, Yedidi Ravikiran, 長谷川 和也, Arun K Ghosh and 満屋 裕明
  • 学会等名: 白馬シンポジウムin山梨
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 前例を見ない程強力な抗HIV活性を有する新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤、KU-241 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部 真一朗, 青木 学, 鍬田 伸好, 林 宏典, 青木 宏美, Arun K. Ghosh, 満屋 裕明
  • 学会等名: 白馬シンポジウムin山梨
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Mechanism of unprecedentedly potent activity of KU-241 against various HIV-1 variants (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H., Aoki M., Hattori S., Higashi-Kuwata N., Yedidi RS., Ogata-Aoki H., Das D., Hasegawa K., Ghosh AK. and Mitsuya H.
  • 学会等名: 第15回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] HIV-1プロテアーゼのflap領域と相互作用する化合物はdarunavir高度耐性HIV-1を強力に阻害する (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 青木 学, Yedidi Ravikiran, 中田 浩智, Debananda Das, 中村 照也, 長谷川 和也, 山縣 ゆり子, Arun K Ghosh, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] KU-241が前例を見ない程強力な抗HIV作用を発揮するメカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 青木 学, Debananda Das, 服部 真一朗, 高松 悠樹, Yedidi Ravikiran, 長谷川 和也, Arun K Ghosh, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 前例を見ない程強力な活性を有する新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤KU-241の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部 真一朗, 青木 学, 鍬田 伸好, 青木 宏美, 林 宏典, Arun K. Ghosh, 前田 賢次, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 新規抗HIV薬候補化合物KU-241のin vitro遺伝毒性・体内動態・脳組織内濃度 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鍬田 伸好, 青木 学, 服部 真一朗, 青木 宏美, 林 宏典, 前田 賢次, Arun K. Ghosh, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-05-13
• [図書] HIV/AIDS最近の治療. 臨牀と研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部 真一朗、服部 京子、満屋 裕明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 大同学館出版部