iPS細胞由来の神経移植で難治性てんかんを治療する

• 研究課題/領域番号: 16K15532
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: てんかん / 遺伝子改変動物 / iPS細胞 / 細胞移植 / 分子病態 / 小児神経 / マウス / 実験動物 / 小児神経学

研究成果の概要

難治性てんかんのモデルとしてノンセンス変異二種類を有するドラベ症候群のモデルマウスを作出した。我々がすでに作出したマウスでは、ヒトと同様のけいれんを来たし、早期突然死も観察された。一方、移植用のiPS細胞として、遺伝子編集技術を使って、アイソジェニックな人工“健常”および、人工“ドラベ症候群”iPS細胞の作出に成功した。現在これらの材料を使用して、神経細胞をモデル動物の脳内にそれぞれ移植して、両者の症状の推移と神経科学的変化を比較観察し、iPS細胞由来の神経細胞移植の治療効果を判定中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドラベ症候群初めとする乳幼児のてんかん性脳症は、発症前診断が可能となって来たが、いまのところはなすすべもなく、乳児期に発症してしまうと難治性てんかんは必発で、精神発達遅滞は避けられない、今回の予備実験により、難治性てんかんの治療に新しい選択肢が生まれ、iPS細胞そのものの臨床医学応用の可能性が広がる。やがては、多数の患者・家族が救われる道につながると確信する。

研究成果

• [雑誌論文] Different types of suppression-burst patterns in patients with epilepsy of infancy with migrating focal seizures (EIMFS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomi Shinsaku、Takahashi Yukitoshi、Imai Katsumi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Kato Mitsuhiro、Fujita Takako、Ishii Atsushi、Hirose Shinichi、Inoue Yushi
  • 雑誌名: Seizure 巻: 65 ページ: 118-123
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2019.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of D1-1 TALEN isogenic control cell line from Dravet syndrome patient iPSCs using TALEN-mediated editing of the SCN1A gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yasuyoshi、Sone Takefumi、Higurashi Norimichi、Sakuma Tetsushi、Suzuki Sadafumi、Ishikawa Mitsuru、Yamamoto Takashi、Mitsui Jun、Tsuji Hitomi、Okano Hideyuki、Hirose Shinichi
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 28 ページ: 100-104
  • DOI: 10.1016/j.scr.2018.01.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a human induced stem cell line (FUi002-A) from Dravet syndrome patient carrying heterozygous R1525X mutation in SCN1A gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Higurashi N, Shirasu N, Yasunaga S, Moreira KM, Okano H, Hirose S
  • 雑誌名: Stem Cell Res 巻: 31 ページ: 11-15
  • DOI: 10.1016/j.scr.2018.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A patient with a GNAO1 mutation with decreased spontaneous movements, hypotonia, and dystonic features (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura Akihisa、Maruyama Koichi、Shibata Mami、Kurahashi Hirokazu、Ishii Atsushi、Numoto Shingo、Hirose Shinichi、Kawai Tomoko、Iso Manami、Kataoka Shinsuke、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Kojima Seiji
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 号: 10 ページ: 926-930
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaic deletions involving SCN1A cause Dravet syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Tojo、Ishii Atsushi、Yoshida Takeshi、Nasu Hirosato、Shimojima Keiko、Yamamoto Toshiyuki、Kure Shigeo、Hirose Shinichi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 176 号: 3 ページ: 657-662
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term follow up of an adult with alternating hemiplegia of childhood and a p.Gly755Ser mutation in the ATP1A3 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Tomoshiro、Narugami Masashi、Egawa Kiyoshi、Yamamoto Hiroyuki、Asahina Naoko、Kohsaka Shinobu、Ishii Atsushi、Hirose Shinichi、Shiraishi Hideaki
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 40 号: 3 ページ: 226-228
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.11.007
  • NAID: 120006559004
  • 査読あり
• [雑誌論文] CACNA1A-related early-onset encephalopathy with myoclonic epilepsy: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashida T, Saito Y, Ishii A, Yamada H, Itakura A, Minato T, Fukuyama T, Maegaki Y, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 40(2) 号: 2 ページ: 130-3
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further characterization of CAPOS/CAOS syndrome with the Glu818Lys mutation in the ATP1A3 gene: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashida T, Saito Y, Ishii A, Hirose S, Hiraiwa R, Maegaki Y, Ohno K.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 40(7) 号: 7 ページ: 576-81
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variant Intestinal-Cell Kinase in Juvenile Myoclonic Epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Bailey Julia N.、de Nijs Laurence、Bai Dongsheng、Suzuki Toshimitsu、Miyamoto Hiroyuki、Yamakawa Kazuhiro、Lakaye Bernard、Delgado-Escueta Antonio V. et al.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 378 号: 11 ページ: 1018-1028
  • DOI: 10.1056/nejmoa1700175
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Abnormal gamma-aminobutyric acid neurotransmission in a Kcnq2 model of early onset epilepsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Lossin C, Ihara Y, Deshimaru M, Yanagawa Y, Koyama S, Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsia. 巻: 58(8) 号: 8 ページ: 1430-9
  • DOI: 10.1111/epi.13807
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Two mild cases of Dravet syndrome with truncating mutation of SCN1A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaori T, Kumakura A, Ishii A, Hirose S, Hata D.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 39(1) 号: 1 ページ: 72-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A de novo missense mutation in SLC12A5 found in a compound heterozygote patient with epilepsy of infancy with migrating focal seizures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ishii A, Sugai K, Sasaki M, Hirose S.
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: 92(6) 号: 6 ページ: 654-8
  • DOI: 10.1111/cge.13049
• [雑誌論文] Integrative Approach with Electrophysiological and Theoretical Methods Reveals a New Role of S4 Positively Charged Residues in PKD2L1 Channel Voltage-Sensing (2017)
  • 著者名/発表者名: Numata Tomohiro、Tsumoto Kunichika、Yamada Kazunori、Kurokawa Tatsuki、Hirose Shinichi、Nomura Hideki、Kawano Mitsuhiro、Kurachi Yoshihisa、Inoue Ryuji、Mori Yasuo
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 9760-9760
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10357-3
  • NAID: 120006364088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical implications of SCN1A missense and truncation variants in a large Japanese cohort with Dravet syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Watkins JC, Chen D, Hirose S, Hammer MF.
  • 雑誌名: Epilepsia. 巻: 58 号: 2 ページ: 282-290
  • DOI: 10.1111/epi.13639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A de novo missense mutation of GABRB2 causes early myoclonic encephalopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Kang JQ, Schornak CC, Hernandez CC, Shen W, Watkins JC, Macdonald RL, Hirose S.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 54 号: 3 ページ: 202-211
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-104083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] New Genes for Epilepsy - Autism Comorbidity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Hirose S.
  • 雑誌名: J Pediatr Neurol. 巻: 15 号: 03 ページ: 105-14
  • DOI: 10.1055/s-0037-1602822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vagus nerve stimulation for genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) accompanying seizures with impaired consciousness. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanaya R, Niantiarno FH, Kashida Y, Hosoyama H, Maruyama S, Otsubo T, Tanaka K, Ishii A, Hirose S, Arita K.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav Case Rep. 巻: 7 ページ: 16-9
  • DOI: 10.1016/j.ebcr.2016.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rare variants of small effect size in neuronal excitability genes influence clinical outcome in Japanese cases of SCN1A truncation-positive Dravet syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hammer MF, Ishii A, Johnstone L, Tchourbanov A, Lau B, Sprissler R, Hallmark B, Zhang M, Zhou J, Watkins J, Hirose S.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 12(7) 号: 7 ページ: e0180485-e0180485
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SCN8A encephalopathy: Research progress and prospects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Meisler MH, Helman G, Hammer MF, Fureman BE, Gaillard WD, Goldin AL, Hirose S, Ishii A, Kroner BL, Lossin C, Mefford HC, Parent JM, Patel M, Schreiber J, Stewart R, Whittemore V, Wilcox K, Wagnon JL, Pearl PL, Vanderver A, Scheffer IE.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 57(7) 号: 7 ページ: 1027-1035
  • DOI: 10.1111/epi.13422
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment with Oral ATP decreases alternating hemiplegia of childhood with de novo ATP1A3 Mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ju J, Hirose S, Shi XY, Ishii A, Hu LY, Zou LP.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 55-55
  • DOI: 10.1186/s13023-016-0438-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Retigabine, a Kv7.2/Kv7.3-Channel Opener, Attenuates Drug-Induced Seizures in Knock-In Mice Harboring Kcnq2 Mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Ihara, Yuko Tomonoh, Masanobu Deshimaru, Bo Zhang, Taku Uchida, Atsushi Ishii, Shinichi Hirose
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 2 ページ: e0150095-e0150095
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of antiepileptic drugs for the treatment of Dravet syndrome with different genotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shi XY, Tomonoh Y, Wang WZ, Ishii A, Higurashi N, et al.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 号: 1 ページ: 40-46
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.06.008
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Genetic background of developmental and epileptic encephalopathies (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: KEC2018 23rd
  • 国際学会
• [学会発表] Challenges and Opportunities in Pediatric Neurological Disease in Low Income Countries like Nepal (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: XIXth Nepalese Congress of Paediatrics,NEPCON 2018 & 37th Anniversary NEPAS
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Precision medicine through stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: 12th Asian and Oceanian Epilepsy Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Disease Modeling of Refractory Epilepsy using iPSCｓ (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of Japanese Society of Biological Psychiatry The 61st Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochmistry
  • 国際学会
• [学会発表] Genes in Focal Epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: ANZCNS 7th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Application of Genetics to Epilepsy after Gene-Hunting (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: Anzcns 7th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogenesis and genetic substrate (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose S,
  • 学会等名: 19th International symposium on severe infantile epilepsies: old and new treatments.
  • 国際学会
• [学会発表] Application of induced pluripotent stem (iPS) cells in intractable childhood disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 学会等名: 10th Annual World Congress on Pediatrics, Pediatric Gastroenterology and Nutrition
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2017-03-23
  • 国際学会
• [学会発表] Genetics of epileptic encephalopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose S.
  • 学会等名: 4th National Conference of Society for Indian Academy of Medical Genetics(SIAMG)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The potential of stem cells in precision medicine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose S.
  • 学会等名: 32nd International Epilepsy Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of steroid pulse therapy in autoimmune childhood epilepsy with anti-glutamate receptor antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Watanabe E, Ihara Y, Tomonoh Y, Fujita T, Ideguchi H, Inoue T, Takahashi Y, Yasumoto S, Hirose S.
  • 学会等名: CNSP-PLAE Symposium on Status Epilepticus & 9th National Epilepsy Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] Status epilepticus in genetic epilepsies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Ishii A.
  • 学会等名: CNSP-PLAE Symposium on Status Epilepticus & 9th National Epilepsy Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] Voltage-Gated sodium Ion Channels in Epileptic Encephalopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose S.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] A de novo missense mutation of GABRB2 causes early myoclonic encephalopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Hirose S
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] The effectiveness of steroid pulse therapy and prognosis in frontal lobe epilepsy with anti-glutamate receptor antibodies:a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Y, Tomonoh Y, Fujita T, Ideguchi H, Inoue T, Takahashi Y, Yasumoto S, Hirose S.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of Levetiracetam monotherapy in epilepsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ideguchi H, Ihara Y, Fujita T, Inoue T, Hirose S.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] ACTH induced nonconvulsive status epilepticus in an infant with West Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Ideguchi H, Watanabe E, Tomonoh Y, Ihara Y, Inoue T, Hirose S, Yasumoto S
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of steroid pulse therapy in refractory epilepsy with anti-glutamate receptor antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe E, Ihara Y, tomonoh Y, Fujita T, Ideguchi H, Inoue T, Takahashi Y, Yasumoto S, Hirose S
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] Application of induced pluripotent stem (iPS) cells in intractable childhood disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 学会等名: 10th Annual World Congress on Pediatrics, Pediatric Gastroenterology and Nutrition
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of SCN1A Mutation locations in a Cohort of 285 Japanese Dravet Syndrome Patients, (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Watkins J, Chen D, Hirose S, Hammer M
  • 学会等名: AES Annual Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Genetic prdisposition to acute encephalopathy with status epilepticus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Hoshino A, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Mizuguchi M
  • 学会等名: The 18th annual meeting of infantile seizure society International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related Disorders (ISAE2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-01
• [学会発表] Genetic background of encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 学会等名: The 18th annual meeting oｆ infantile seizure society, International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related Disorders(ISAE2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] A case of Dravet syndrome affected an acute encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sokoda T, Nishizawa Y, Matsui J, Nishikura N, Takano T, Takeuchi Y, Ishii A, Hirose S
  • 学会等名: The 18th annual meeting of infantile seizure society International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related Disorders (ISAE2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-01
• [学会発表] The effect of steroid pulse therapy on a case of Dravet, (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Ideguchi H, Watanabe E, Tomonoh Y, Ihara Y, Inoue T, Takahashi Y, Hirose S
  • 学会等名: The 18th annual meeting of infantile seizure society International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related Disorders (ISAE2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-01
• [学会発表] How to interpret the results of a genetic test for epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirose S
  • 学会等名: 11th Asian & Oceanian epilepsy congress,
  • 発表場所: 香港
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Predictions of regression of intellectual disability and measuring efficacy of medication in 286 Japanese cohort of Dravet syndrome with SCN1A missense and truncation mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Watkins J C, Chen D, Hirose S, Hammer M F, the Japanese Febrile Seizures and Epilepsy Working Group.
  • 学会等名: 11th Asian & Oceanian epilepsy congress
  • 発表場所: 香港
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [図書] Acute Encephalopathy and Encephalitis in Infancy and Its Related Disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Hirose S.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Elsevier: USA
• [図書] 稀少てんかんの診療指標 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、廣瀨伸一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 稀少てんかんの診療指標 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、廣瀨伸一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 遺伝医学MOOK別冊 最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、廣瀨伸一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [図書] 今日の治療指針 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣瀨伸一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 神経内科外来シリーズ4てんかん外来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、廣瀨伸一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: MRDICALVIEW
• [図書] てんかん白書 てんかん医療・研究のアトラクションプラン (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、廣瀨伸一
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日本てんかん学会