全身性強皮症に対する表皮細胞を標的とした核酸医薬外用薬の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15544
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 善英 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60313029)
• 研究協力者: Trojanowska Maria
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 全身性強皮症 / 表皮細胞 / 線維化 / 外用薬 / マイクロニードル / IL-1 apha / アポトーシス / Fli1 / 皮膚免疫・炎症学

研究成果の概要

全身性強皮症(SSc)患者の一部にケブネル現象による皮膚硬化が生じる点に着目し、表皮細胞依存性線維化誘導因子の同定、および表皮細胞を標的とした治療薬開発を目的に本研究を立案した。表皮細胞特異的Fli1欠失マウスを用いた解析結果からIL-1 alpha,CTGFが、SSc患者の血清と皮膚組織を用いた解析結果からpsoriasinとLL-37が「表皮細胞由来線維化誘導因子」として同定された。現在、これらの分子の発現を表皮細胞において抑制する方法として、マイクロニードルや外用薬など、核酸医薬(siRNA, microRNAなど)の局所療法の開発を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全身性強皮症(SSc)の主要3病態は免疫異常・炎症、血管障害、線維化であるため、これまで本症に対する新規薬剤の治療開発は免疫担当細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞に対する作用に注目して進められてきた。本研究では、SScの線維化の病態に表皮細胞が関与していること、および表皮細胞がSScに対する新規治療薬開発の対象となりうる可能性を示した点に新規性があり、今後のSScに対する創薬を考えるうえで一石を投じる研究成果と言える。

研究成果

• [国際共同研究] Boston University(米国)
• [国際共同研究] Boston University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Systemic sclerosis complicated with localized scleroderma-like lesions induced by Koebner phenomenon. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saigusa R, Asano Y, Yamashita T, Takahashi T, Nakamura K, Miura S, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Sumida H, Tamaki Z, Miyazaki M, Yoshizaki A, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 89 号: 3 ページ: 282-289
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.12.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A potential contribution of psoriasin to vascular and epithelial abnormalities and inflammation in systemic sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T.、Asano Y.、Yamashita T.、Nakamura K.、Saigusa R.、Miura S.、Ichimura Y.、Toyama T.、Hirabayashi M.、Taniguchi T.、Yoshizaki A.、Sato S.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 32 号: 2 ページ: 291-297
  • DOI: 10.1111/jdv.14459
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial Fli1 deficiency drives systemic autoimmunity and fibrosis: Possible roles in scleroderma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Takahashi, Yoshihide Asano, Koji Sugawara, Kouki Nakamura, Takashi Yamashita, Ryosuke Saigusa, Yohei Ichimura, Tetsuo Toyama, Takashi Taniguchi, Kaname Akamata, Shinji Noda, Ayumi Yoshizaki, Daisuke Tsuruta, Maria Trojanowska, and Shinichi Sato
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 214 号: 4 ページ: 1129-1151
  • DOI: 10.1084/jem.20160247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 全身性強皮症患者に伴う限局性強皮症様皮疹に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅野善英
  • 学会等名: 第22回強皮症研究会議
• [学会発表] Skin research provides a window into new aspects of systemic disease pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Asano
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Skin research provides a window into new aspects of systemic disease pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Asano
  • 学会等名: 1st Joint Symposium of Department of Dermatology, Seoul National University and The University of Tokyo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 上皮細胞の形質異常から見えてきた 強皮症の新たな病態仮説 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅野善英
  • 学会等名: 第80回 日本皮膚科学会東京支部学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2017-02-11
  • 招待講演