神経発達障害のシナプス病態解明 -シグナル伝達経路異常の網羅的・定量的解析-

• 研究課題/領域番号: 16K15554
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 染矢 俊幸 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50187902)
• 研究協力者: 五十嵐 道弘 ; 江川 純
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 統合失調症 / 自閉症 / リン酸化プロテオミクス / GAP43 / NLGN3 / 神経発達障害 / シナプス画分 / 機能解析 / 児童思春期精神医学 / 神経生化学

研究成果の概要

成長円錐のリン酸化プロテオミクスにより同定された神経発達に重要なリン酸化部位が存在する遺伝子のうち、統合失調症および自閉症のリスク遺伝子であるGAP43、NLGN3を選定し機能解析を行った。自閉症患者に同定されたGAP43のD23G変異をHela細胞に導入して免疫組織学的に観察した結果、D23G導入細胞は野生型導入細胞に比べて、核周囲のGAP43発現が少なかった。また、NLGN3のリン酸化部位（S745）の分布についてシナプトソームを用いたイムノブロッティングと初代培養神経細胞を用いた免疫組織学的観察を行った結果、このリン酸化が軸索先端およびシナプスの両方で機能している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症や自閉症の妥当性の高いリスク遺伝子は全エクソーム解析などの網羅的な解析法によって同定された。本研究ではタンパクレベルの網羅的解析であるリン酸化プロテオミクスで同定された神経発達に重要と考えられるリン酸化部位のうち統合失調および自閉症のリスク遺伝子に存在するものを選定してそれらの機能についての知見を得ることができた。タンパクレベルの妥当性の高い知見を蓄積することにより、さらに高次レベルの知見を得るための確かな土台となる。このように各レベルで妥当性の高い土台を重ねていくことにより、それらの疾患の病態解明および治療法開発に結び付くと考えられる。。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, (27名中略）, Hashimoto R,(80名中29番目) , et al.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 24(11) 号: 11 ページ: 2838-2856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological alterations of chondroitin sulfate moiety in postmortem hippocampus of patients with schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukawa、Iwakura、Takei、Saito、Watanabe、Toyooka、Igarashi、Niizato、Oshima、Kunii、Yabe、Matsumoto、Wada、Hino、Iritanii、Niwa、Takeuchi、Takahashi、Kakita、Someya、Nawa
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: 270 ページ: 940-946
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2018.10.062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Longer telomeres in elderly schizophrenia are associated with long-term hospitalization in the Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Hishimoto A, Otsuka I, Watanabe Y, Numata S, Yamamori H, Boku S, Horai T, Someya T, Ohmori T, Hashimoto R, Sora I.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res 巻: 103 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2018.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of olanzapine on resting heart rate in Japanese patients with schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tajiri M、Suzuki Y、Sugai T、Tsuneyama N、Someya T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 7 ページ: e0199922-e0199922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0199922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-density lipoprotein-cholesterol and antipsychotic medication in overweight inpatients with schizophrenia: post-hoc analysis of a Japanese nationwide survey. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Sugai T, Suzuki Y, Yamazaki M, Shimoda K, Mori T, Ozeki Y, Matsuda H, Sugawara N, Yasui-Furukori N, Okamoto K, Sagae T, Someya T.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 18 号: 1 ページ: 180-180
  • DOI: 10.1186/s12888-018-1764-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of underweight in patients with schizophrenia: A meta-analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugawara N、Maruo K、Sugai T、Suzuki Y、Ozeki Y、Shimoda K、Someya T、Yasui-Furukori N
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 195 ページ: 67-73
  • DOI: 10.1016/j.schres.2017.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous Redistribution of Facial Subcategory Information Within and Outside the Face-Selective Domain in Primate Inferior Temporal Cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Naohisa、Majima Kei、Sawahata Hirohito、Kawasaki Keisuke、Matsuo Takeshi、Kotake Naoki、Suzuki Takafumi、Kamitani Yukiyasu、Hasegawa Isao
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 28 号: 4 ページ: 1416-1431
  • DOI: 10.1093/cercor/bhx342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Locally induced neuronal synchrony precisely propagates to specific cortical areas without rhythm distortion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toda H, Kawasaki K, Sato S, Horie M, Nakahara K, Bepari AK, Sawahata H, Suzuki T, Okado H, Takebayashi H, Hasegawa I.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - 号: 1 ページ: 7678-7678
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26054-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare loss of function mutations in N-methyl-d-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Yanjie、Lin Yingni、Takasaki Yuto、Wang Chenyao、Kimura Hiroki、Xing Jingrui、Ishizuka Kanako、Toyama Miho、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Arioka Yuko、Uno Yota、Shiino Tomoko、Nakamura Yukako、Okada Takashi、Morikawa Mako、Ikeda Masashi、Iwata Nakao、Okahisa Yuko、Takaki Manabu、Sakamoto Shinji、et al.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 8 号: 1 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rare PDCD11 variations are not associated with risk of schizophrenia in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoya Satoshi、Watanabe Yuichiro、Hishimoto Akitoyo、Nunokawa Ayako、Kaneko Naoshi、Muratake Tatsuyuki、Shinmyo Naofumi、Otsuka Ikuo、Okuda Shujiro、Inoue Emiko、Igeta Hirofumi、Shibuya Masako、Egawa Jun、Orime Naoki、Sora Ichiro、Someya Toshiyuki
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 71 号: 11 ページ: 780-788
  • DOI: 10.1111/pcn.12549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare FBOX18 variations and risk of schizophrenia: whole-exome sequencing in two parent-affected offspring trios followed by resequencing and case-control studies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoya S, Watabe Y, Hishimoto A, Nunokawa A, Inoue E, Igeta H, Otsuka I, Shibuya M, Egawa J, Sora I, Someya T
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1111/pcn.12526
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rare genetic variants in CX3CR1 and their contribution to the increased risk of schizophrenia and autism spectrum disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka K、Fujita Y、Kawabata T、Kimura H、Iwayama Y、Inada T、Okahisa Y、Egawa J、Usami M、Kushima I、Uno Y、Okada T、Ikeda M、Aleksic B、Mori D、Someya To、Yoshikawa T、Iwata N、Nakamura H、Yamashita T、Ozaki N
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 7 号: 8 ページ: e1184-e1184
  • DOI: 10.1038/tp.2017.173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare UNC13B variations and risk of schizophrenia: Whole- exome sequencing in a multiplex family and follow-up resequencing and a case-control study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Egawa J, Hoya S, Watanabe Y, Nunokawa A, Shibuya M, Ikeda M, Inoue E, Okuda S, Kondo K, Saito T, Kaneko N, Muratake T, Igeta H, Iwata N, Someya T
  • 雑誌名: American Journal of medical genetics 巻: 14 号: 6 ページ: 797-805
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32444
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自閉症リスク遺伝子Neuroligin3の機能的リン酸化部位の機能解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川純, 五十嵐道弘, 染矢俊幸
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会
• [学会発表] Relationship between prefrontal cortex activity during task execution and ADHD symptoms of adult patients, and their changes by atomoxetine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto A, Suzuki Y, Yoshinaga K, Orime N, Hayashi T, Egawa J, Ono S, Sugai T, Someya T
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Resequencing of the SETD1A gene in Japanese patients with schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoya S, Igeta H, Watanabe Y, Nunokawa A, Inoue E, Shibuya M, Egawa J, Someya T
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Rare FBXO18 variations and risk of schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Hoya S, Hishimoto A, Nunokawa A, Inoue E, Igeta H, Otsuka I, Shibuya M, Sora I, Someya T
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-exome sequencing in a consanguineous multiplex family with schizophrenia and a case-control study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Igeta H, Watanabe Y, Hoya S, Ikeda M, Hishimoto A, Nunokawa A, Inoue E, Sora I, Iwata N, Someya T
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Increased serum levels and promoter polymorphisms of macrophage migration inhibitory factor in schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Otsuka I, Watanabe Y, Numata S, Boku S, Shimmyo N, Ohmori T, Someya T, Sora I, Hishimoto A.
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Resequencing and association analysis of CLN8 with autism spectrum disorder in a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: 染矢俊幸
  • 学会等名: 22nd World Congress of the International Association for Child and Adolescent Psychiatry and Allied Professions
  • 発表場所: Calgary CANADA
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症罹患一卵性双生児を含む家系におけるエクソームシークエンスおよびフォローアップ解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 染矢俊幸
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] UNC13B遺伝子の稀な変異と統合失調症の発症リスク. (2016)
  • 著者名/発表者名: 染矢俊幸
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] Rare missense variations and risk of autism: Whole-exome sequencing in affected sib-pair families. (2016)
  • 著者名/発表者名: 染矢俊幸
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉スペクトラム症におけるCLN8遺伝子のリシークエンスおよび関連解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 染矢俊幸
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 統合失調症罹患同胞対・両親3家系のエクソーム解析および3段階関連解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 染矢俊幸
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-08