大腸癌細胞クラスター形成機構の解明と新規抗癌転移治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 16K15598
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 五藤 倫敏 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (50445532)
• 研究分担者: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982) ; 折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 患者大腸癌 / PDX / 癌細胞集合体 / 浸潤・転移 / 大腸癌 / 大腸癌細胞集合体 / PDXモデル / 癌細胞間接着 / 転移のコロニー形成 / E-cadherin / 癌細胞クラスター / EMT（上皮間葉移行） / tumor organoid / EMT(上皮間葉移行) / 癌 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

患者大腸癌PDXにおける多くの大腸癌細胞はE-cadherin強陽性の上皮系の表現型を呈していた。一方、E-cadherinlow ZEB1highの上皮系と間葉系の両方の表現型を持った上皮系/間葉系タイプの癌細胞も検出された。PDXマウスの末梢血中に上皮系/間葉系の表現型を呈した大腸癌細胞集合体が検出された。E-cadherinあるいはZEB1のshRNAによる発現抑制が、ヒト大腸癌細胞オルガノイドのマウスにおける転移形成能を有意に抑制した。以上より、上皮系および上皮系/間葉系の性質をもった患者大腸癌細胞集団が転移形成能に必須であることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

単一癌細胞あるいは癌細胞集団のどちらが浸潤して遠隔臓器に転移を形成するのかは不明である。またそのメカニズムも不明である。申請者は、多くの患者大腸癌はEMTを介することなく、細胞―細胞接着を有した癌細胞集合体を形成し、浸潤し転移形成に寄与していることを明らかにした。申請研究では、現行の普遍的に重要であると認知されているEMTという概念を打ち破り、それに代わる斬新的な着眼点として、癌細胞が集合体を形成することが、細胞死抵抗性を高め、転移巣形成を容易にしていると推測している。
この研究が、今後の癌細胞集合体形成やこれらの浸潤・転移を抑制するような薬剤の開発の助けるなれば幸いである。

研究成果

• [雑誌論文] Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Koyama Y, Sulidan K, Komiyama H, Saeki H, Ohtsuji N, Ito Y, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 号: 9 ページ: 2547-2562
  • DOI: 10.1002/ijc.32672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sensitivity detection of micrometastases generated by GFP lentivirus-transduced organoids cultured from a patient-derived colon tumor. (2018)
  • 著者名/発表者名: OkazawaY, Mizukoshi K, KoyamaY, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 136(e57374) 号: 136 ページ: 463-473
  • DOI: 10.3791/57374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival benefit of lymph node dissection in surgery for colon cancer in elderly patients:multicenter propensity score-matched study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Niitsu H, Sakamoto K, Hinoi T, Hattori M, Goto M, Bando H, Hazama S, Maeda K, Okita K, Horie H, Watanabe M; Japan Society of Laparoscopic Colorectal Surgery.
  • 雑誌名: Asian J Endosc Surg 巻: 2018 Mar 30 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/ases.12474
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 37 号: 9 ページ: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, Li H, Kristiansen G, Jansson S, Lehn S, Sjölund J, Reid S, Larsson C, Eriksson P, Anderberg C, Cortez E, Saal LH, Orsmark-Pietras C, Cordero E, Haller BK, Häkkinen J, Burvenich IJG, Lim E, Orimo A, Höglund M, Rydén L, Moch H, Scott AM, Eriksson U, Pietras K.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 24(4) 号: 4 ページ: 463-473
  • DOI: 10.1038/nm.4494
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of neutrophil serine proteases prevents lethality in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal & Digestive System 巻: 8 号: 01 ページ: 551-551
  • DOI: 10.4172/2161-069x.1000551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salivary chromogranin a as a psychosomatic stress marker is suppressed in laparoscopic surgery compared with open surgery for colon cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama S, Sakamoto K, Kamiyama H, Niwa K, Sugimoto K, Takahashi M, KojimaY, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 63 ページ: 88-94
  • NAID: 130006944480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propensity Score Analysis in the Comparison of Long-Term Outcomes for Locally Advanced Colon Cancer Between Laparoscopic Colectomy and Open Colectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Takahashi R, Kawano, Niwa K, Ishiyama S, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Ishibiki Y, Tomiki Y
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 63 号: 4 ページ: 264-272
  • DOI: 10.14789/jmj.63.264
  • NAID: 130006106309
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of glycopyrronium and indacaterol inhibits carbachol-induced ERK5 signal in fibrotic processes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Namba Y, Togo S, Tulafu M, Kadoya K, Nagahama KY, Taka H, Kaga N, Orimo A, Liu X, Takahashi K.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 18 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0529-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Astrid E-E, Bartoschek M, Gialeli C, Okroj M, Owen S, Jirström K, Orimo A, Jiang W G, Pietras K, Blom A M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: Advance Publication ページ: 1-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chrysostomi Gialeli, Astrid Escudero-Esparza, Michael Bartoschek, Matthias Mörgelin, Petter Storm, Marcin Okroj, Sioned Owen, Karin Jirström, Akira Orimo, Wen G. Jiang, Kristian Pietras, Anna M. Blom
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 221（10） 号: 10 ページ: 1155-1155
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2016.06.072
  • 査読あり
• [学会発表] 患者大腸癌細胞集団の中間型上皮間葉移行を介した浸潤・転移機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水越幸輔、岡澤 裕、波江野洋、小山 侑、大久保捷奇、Kaidiliavi Sulidan、 伊藤恭彦、小見山、光、杉本起一、小島 豊、五藤倫敏、垣生園子、樋野興夫、 折茂 彰、坂本一博
  • 学会等名: 第30回 日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 中間型上皮間葉移行による患者大腸癌細胞クラスターの転移への寄与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 裕、水越 幸輔、小山 侑、大久保 捷奇、Kaidiliavi Sulidan、伊藤 恭彦、小見山 博光、小島 豊、五藤 倫敏、垣生 園子、樋野 興夫、折茂 彰、坂本 一博
  • 学会等名: 第29回 日本消化器癌発生学会総会 東京
• [学会発表] 癌内線維芽細胞と癌悪性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 第836回千葉県がんセンター研究所集談会
  • 招待講演
• [学会発表] 癌内線維芽細胞の癌悪性化機構の解明および治療標的としての展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 公益財団法人微生物化学研究会セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Semaphorin 3C has a possibility of a new prognostic marker in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Komiyama H, Goto M, Sakamoto K
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC,
  • 国際学会
• [学会発表] Postoperative adjuvant chemotherapy improves survival in stage II colon cancer ? a propensity score matching analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Matsuzawa M, Hagiwara T, Tsuchiya Y, Amemiya K, Motegi S, Makino Y, Kawano S, Honjo K, Kure K, Ichikawa R, Ro H, Ito S, Takahashi R, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S, Sakamoto K:
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会 横浜
• [学会発表] Carcinoma-associated fibroblasts upregulate endoglin expression to mediate their activated myofibroblastic traits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okubo S, Mezawa Y, Ito Y, Watanabe s, Hino O, Orimo A
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会v横浜
• [学会発表] CAFs boost mammary cancer invasion and metastasis via formation of the epithelial and mesenchymal tumor cell cluster. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akira Orimo, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali1, Okio Hino, Kazuyoshi Takeda, Michiaki Hamada, Yuko Matsumura
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Carcinoma-associated fibroblasts attenuate CD26/dipeptidyl peptidase-4 expression via activation of the TGF-β-Smad2/3pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Mezawa, Chikao Morimoto, Okio Hino, and Akira Orimo
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Carcinoma-associated fibroblasts promote metastatic seeding of the highly epithelial human breast carcinoma cell cluster with a quasi-mesenchymal trait. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito, Yuko Matsumura, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali, Yasuhiko Terao, Satoru Takeda, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda, Okio Hino, Akira Orimo
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Production of monoclonal antibodies against amino acid transporter SLC7A1 to develop novel therapy for colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaya M, Komiyama H, Sugimoto K, Kamiyama H, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CAFsは細胞接着能を亢進することにより乳がん細胞の転移を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰・Wali Nadila, 伊藤恭彦，日野興夫，竹田和由，浜田道昭，松村優子
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Multicellular tumor clusters seed metastases in colon patientderived tumor xenografts (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo S, Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Komiyama H, Saeki H, Ito Y, Gotou M Watanabe S,Hino O, Sakamoto K, Orimo A
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学 （消化器外科学講座）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/