Dkk1分子発現亢進による新規変形性関節症治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15661
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 石黒 直樹 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20212871)
• 研究分担者: 酒井 忠博 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (60378198) ; 平岩 秀樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70566976) ; 高橋 伸典 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20570196)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Dkk1 / Wnt signal / β - catenin / Drug repositioning / Wnt/βcatenin / DKK1 / Wntシグナル / 変形性関節症

研究成果の概要

Dkk1亢進作用を持つ化合物を見出すことは出来なかった。β-catenin変異がありWnt全体が亢進する可能性を考えた。Dkk1はWntの標的分子で、亢進した細胞ではDkk1産生が亢進する。このDkk1産生細胞では亢進作用が検出されにくい可能性を考え、細胞を変更して化合物を得た。mRNAのレベルではDkk1発現亢進作用が確認できたが、luciferase assayではWnt活性が上昇しており逆の結果となった。研究の目標をDkk1発現低下作用のある薬剤の新規開発に変更し、薬剤を選定しmRNAレベルでDkk1発現低下、Wntの活性低下作用を確認し、滑膜細胞や牛軟骨細胞にて検討を継続している。

研究成果

• [雑誌論文] Fluoxetine ameliorates cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting Wnt/β-catenin signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Kentaro、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Masuda Akio、Hirakawa Akihiro、Sakai Tadahiro、Hiraiwa Hideki、Hamada Takashi、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: e0184388-e0184388
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小児膝伸展機構損傷後に膝蓋腱骨化を生じた２例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健太郎，小田智之，黒河内和俊，高橋成夫，平岩秀樹，濱田恭，山下暁士，岸本烈純，土谷早穂，酒井忠博
  • 雑誌名: JOSKAS 巻: 42(2) ページ: 364-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] スポーツで受傷した膝複合靱帯損傷に総腓骨神経損傷を合併した２例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井忠博，平岩秀樹，濱田恭，小田智之，山下暁士，宮本健太郎，岸本烈純，土谷早穂，大羽宏樹，川村佑介
  • 雑誌名: JOSKAS 巻: 42(2) ページ: 370-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coxitis kneeに対する人工膝関節置換術の治療成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱田 恭, 平岩 秀樹, 小田 智之, 山下 暁士, 宮本 健太郎, 岸本 烈純, 土谷 早穂, 川村 佑介, 大羽 宏樹, 酒井 忠博
  • 雑誌名: JOSKAS 巻: 42(2) ページ: 296-297
  • 査読あり
• [雑誌論文] 反復性肩関節脱臼に対する空気を用いた関節造影CTの診断能の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平岩 秀樹, 酒井 忠博, 濱田 恭, 大野 洋平, 小田 智之, 山下 暁士, 宮本 健太郎, 岸本 烈純, 土谷 早穂, 大羽 宏樹, 川村 佑介
  • 雑誌名: 肩関節 巻: 41(3) ページ: 649-652
  • NAID: 130006195195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of biologic discontinuation due to insufficient response in patients with rheumatoid arthritis who achieved clinical remission with biologic treatment: A multicenter observational cohort study (2017)
  • 著者名/発表者名: Asai S, Fujibayashi T, Oguchi T, Hanabayashi M, Hayashi M, Matsubara H, Ito T, Yabe Y, Watanabe T, Hirano Y, Kanayama Y, Kaneko A, Kato T, Takagi H, Takahashi N, Funahashi K, Takemoto T, Asai N, Watanabe T, Ishiguro N, Kojima T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 28(2) 号: 2 ページ: 221-226
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1332558
  • NAID: 120006648042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High rate of improvement in serum matrix metalloproteinase-3 levels at 4 weeks predicts remission at 52 weeks in RA patients treated with adalimumab (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Yosuke、Kojima Toshihisa、Kaneko Atsushi、Kida Daihei、Hirano Yuji、Fujibayashi Takayoshi、Yabe Yuichiro、Oguchi Takeshi、Kanayama Yasuhide、Miyake Hiroyuki、Kato Takefumi、Takagi Hideki、Hayashi Masatoshi、Ito Takayasu、Shioura Tomone、Takahashi Nobunori、Ishikawa Hisato、Funahashi Koji、Ishiguro Naoki
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 28 号: 1 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1317320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-2α induces expression of type X collagen and matrix metalloproteinases 13 in osteoarthritic meniscal cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka S,Sakai T,Hiraiwa H,Hamada T,Warren K,Ono Y,Nakashima M,Matsukawa T,Oda T,Takamatsu A,Yamashita S,Ishiguro N
  • 雑誌名: Inflammation Research 巻: 65（６） 号: 6 ページ: 439-48
  • DOI: 10.1007/s00011-016-0926-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoarthritis-derived chondrocytes are a potential source of multipotent progenitor cells for cartilage tissue engineering. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oda T, Sakai T, Hiraiwa H, Hamada T, Ono Y, Nakashima M, Ishizuka S, Matsukawa T, Yamashita S, Tsuchiya S, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 479（３） 号: 3 ページ: 469-475
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validity of a tablet computer version of the Japanese Orthopaedic Association hip disease evaluation questionnaire: a pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takegami Y, Seki T, Kaneuji A, Nakao A, Hasegawa Y, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 78（３） ページ: 237-244
  • NAID: 120005837925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significantly Lower Wear of Ceramic-on-Ceramic Bearings Than Metal-on-Highly Cross-Linked Polyethylene Bearings: A 10- to 14-Year Follow-Up Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Y, Hasegawa Y, Seki T, Komatsu D, Ishiguro N.
  • 雑誌名: The Journal of arthroplasty 巻: 31（６） 号: 6 ページ: 1246-1250
  • DOI: 10.1016/j.arth.2015.12.014
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of Tendon-related Genes and Angiogenesis-related Genes in Tendon-like Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saho Tsuchiya, Tadahiro Sakai, Hideki Hiraiwa, Takashi Hamada, Yohei Ono, Tomoyuki Oda, Satoshi Yamashita Kentaro Miyamoto, Yasuzumi Kishimoto, Yusuke Kawamura, Hiroki Oba, Naoki Ishiguro
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Fluoxetine ameliorates cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting Wnt/β-catenin signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Miyamoto,Bisei Ohkawara,Akihiro Hirakawa,Tadahiro Sakai,Hideki Hiraiwa,Takashi Hamada,Kinji Ohno,Naoki Ishiguro
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Promethazine hydrochloride inhibits ectopic fat formation in skeletal muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Kasai, Akiyoshi Uezumi, Masashi Nakatani, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno, Harumoto Yamada, Kunihiro Tsuchida
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Short-range ultraviolet irradiation with LED device effectively increases serum levels of 25(OH)D (2017)
  • 著者名/発表者名: Daigo Morita, Yoshihiro Nishida, Yoshitoshi Higuchi, Taisuke Seki, Kunihiro Ikuta, Naoki Ishiguro
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Development of drugs for osteoarthritis by the increasing expression of DKK-1 : Making construct of DKK-1 promoter incorporated in pGL4.10. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西梅 剛, 高橋伸典, 小嶋俊久, 石黒 直樹, 大河原美静, 大野欣司
  • 学会等名: 第30回日本軟骨代謝学会.
• [学会発表] Wnt/β・カテニンシグナル経路は腱関連遺伝子発見に影響を与える (2017)
  • 著者名/発表者名: 岸本烈純，大河原美静，酒井忠博，平岩秀樹，濱田恭，大野洋平，山下暁士，小田智之，土谷早穂，大野欽司，石黒直樹
  • 学会等名: 第90回日本整形外科学会学術総会