黄色靭帯肥厚の分子生物学的メカニズムの解明と新規薬物治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15668
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岡田 誠司 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30448435)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 黄色靭帯 / 腰部脊柱管狭窄症 / 線維化 / マクロファージ

研究成果の概要

腰部脊柱管狭窄症は中高齢者に好発し、下肢の痛みとしびれや歩行障害をきたすことにより著しい日常生活動作の低下をもたらす疾患である。この主な原因は黄色靭帯の肥厚による馬尾神経圧迫であるが、肥厚の要因となる細胞群や原因遺伝子含め、そのメカニズムは殆ど解明されていなかった。我々はマウスモデルを用いて、メカニカルストレスの蓄積とマクロファージの浸潤がその要因であることを明らかにした。これらの知見は腰部脊柱管狭窄症に対する治療に新しい治療戦略に繋がるものと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々の成果は、黄色靭帯肥厚の分子生物学的メカニズムにアプローチした初めての報告であり、同時に黄色靭帯肥厚研究における再現性のあるマウスモデルを確立したものである。現在、黄色靭帯肥厚による腰部脊柱管狭窄症や神経根圧迫による下肢症状に対しては、手術加療による黄色靭帯切除しかないが、将来的には１型コラーゲンの融解などで低侵襲に病態を改善できる可能性があり、本研究で確立した動物モデルが有効に活用されるものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Post-carbon-ion radiotherapy vertebral pathological fractures in upper cervical primary malignant spinal tumors treated by occipito-cervical fusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba Satoshi、Matsumoto Yoshihiro、Kawaguchi Kenichi、Iida Keiichiro、Saiwai Hirokazu、Okada Seiji、Matsunobu Akira、Shioyama Yoshiyuki、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1525-1531
  • DOI: 10.1007/s00402-019-03183-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The acute phase serum zinc concentration is a reliable biomarker for predicting the functional outcome after spinal cord injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Kijima Ken、Kubota Kensuke、Hara Masamitsu、Kobayakawa Kazu、Yokota Kazuya、Saito Takeyuki、Yoshizaki Shingo、Maeda Takeshi、Konno Daijiro、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 41 ページ: 659-669
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prone position surgery for a professional sumo wrestler with thoracic ossification of the posterior longitudinal ligament resulting in intraoperative brachial plexus injury by hypertrophic pectoral muscles (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiwai Hirokazu、Okada Seiji、Kawaguchi Ken-ichi、Saito Takeyuki、Hayashida Mitsumasa、Matsushita Akinobu、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 63 ページ: 227-230
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.01.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological changes of distal motor neurons after complete spinal cord injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokota Kazuya、Kubota Kensuke、Kobayakawa Kazu、Saito Takeyuki、Hara Masamitsu、Kijima Ken、Maeda Takeshi、Katoh Hiroyuki、Ohkawa Yasuyuki、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13041-018-0422-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting Edge: B cells expressing cyclic citrullinated peptide-specific antigen receptor are tolerized in normal conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Ozawa T, Kishi H, Okada S, Nakashima Y, Muraguchi A and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 201 号: 12 ページ: 3492-3496
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin Promotes Fibroblast Migration and Inhibits Muscle Repair After Skeletal Muscle Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Masamitsu、Yokota Kazuya、Saito Takeyuki、Kobayakawa Kazu、Kijima Ken、Yoshizaki Shingo、Okazaki Ken、Yoshida Shigeo、Matsumoto Yoshihiro、Harimaya Katsumi、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: The Journal of Bone and Joint Surgery 巻: 100 号: 16 ページ: e108-e108
  • DOI: 10.2106/jbjs.17.01230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Which Side-Bending X-ray Position is Better to Evaluate the Preoperative Curve Flexibility in Adolescent Idiopathic Scoliosis Patients, Supine or Prone? (2018)
  • 著者名/発表者名: Bekki Hirofumi、Harimaya Katsumi、Matsumoto Yoshihiro、Kawaguchi Kenichi、Hayashida Mitsumasa、Okada Seiji、Doi Toshio、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Asian Spine Journal 巻: 12 号: 4 ページ: 632-638
  • DOI: 10.31616/asj.2018.12.4.632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of cartilaginous endplates on extruded disc resorption in lumbar disc herniation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kenichi、Harimaya Katsumi、Matsumoto Yoshihiro、Hayashida Mitsumasa、Okada Seiji、Iida Keiichiro、Kato Go、Tsuchiya Kuniyoshi、Doi Toshio、Oda Yoshinao、Iwamoto Yukihide、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 4 ページ: e0195946-e0195946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H3.3 sub-variant H3mm7 is required for normal skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Ono Yusuke、Taguchi Hiroyuki、Yoshioka Kiyoshi、Kitajima Yasuo、Xie Yan、Sato Yuko、Iwasaki Takeshi、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Komatsu Tetsuro、Semba Yuichiro、Takemoto Tatsuya、Kimura Hiroshi、Kurumizaka Hitoshi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1400-1400
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03845-1
  • NAID: 120006949474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity and specificity of the ‘knee-up test’ for estimation of the American Spinal Injury Association Impairment Scale in patients with acute motor incomplete cervical spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Yugu? Itaru、Okada Seiji、Maeda Takeshi、Ueta Takayoshi、Shiba Keiichiro
  • 雑誌名: Spinal Cord 巻: 56 号: 4 ページ: 347-354
  • DOI: 10.1038/s41393-017-0046-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocyte reactivity and astrogliosis after spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Seiji、Hara Masamitsu、Kobayakawa Kazu、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 126 ページ: 39-43
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neurological outcome of radiotherapy versus surgery in patients with metastatic spinal cord compression presenting with myelopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida Keiichiro、Matsumoto Yoshihiro、Setsu Nokitaka、Harimaya Katsumi、Kawaguchi Kenichi、Hayashida Mitsumasa、Okada Seiji、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery 巻: 138 号: 1 ページ: 7-12
  • DOI: 10.1007/s00402-017-2817-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin Promotes Scar Formation through the Interaction between Pericytes and Infiltrating Monocytes/Macrophages after Spinal Cord Injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Kobayakawa K, Saito T, Hara M, Kijima K, Ohkawa Y, Harada A, Okazaki K, Ishihara K, Yoshida S, Kudo A, Iwamoto Y, Okada S.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 187 号: 3 ページ: 639-653
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Experimental Mouse Model of Lumbar Ligamentum Flavum Hypertrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yokota K, Kobayakawa K, Hara M, Kubota K, Harimaya K, Kawaguchi K, Hayashida M, Matsumoto Y, Doi T, Shiba K, Nakashima Y, Okada S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169717
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of ERK1/2 Causes Pazopanib Resistance via Downregulation of DUSP6 in Synovial Sarcoma Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama N, Matsunobu T, Matsumoto Y, Fukushi J, Endo M, Hatano M, Nabeshima A, Fukushima S, Okada S, and Iwamoto Y
  • 雑誌名: ScイエンチフィcRえぽrts 巻: 7 号: 1 ページ: 45332-45332
  • DOI: 10.1038/srep45332
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of reactive astrocytes with type I collagen induces astrocytic scar formation through the integrin?N-cadherin pathway after spinal cord injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Masamitsu、Kobayakawa Kazu、Ohkawa Yasuyuki、Kumamaru Hiromi、Yokota Kazuya、Saito Takeyuki、Kijima Ken、Yoshizaki Shingo、Harimaya Katsumi、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 23 号: 7 ページ: 818-828
  • DOI: 10.1038/nm.4354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chd2 regulates chromatin for proper gene expression toward differentiation in mouse embryonic stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Semba Yuichiro、Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Oki Shinya、Meno Chikara、Ueda Jun、Yamagata Kazuo、Suzuki Atsushi、Onimaru Mitsuho、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Akashi Koichi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 15 ページ: 8758-8772
  • DOI: 10.1093/nar/gkx475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of RhoA by STAT3 coordinates glial scar formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Renault-Mihara Francois、Mukaino Masahiko、Shinozaki Munehisa、Kumamaru Hiromi、Kawase Satoshi、Baudoux Matthieu、Ishibashi Toshiki、Kawabata Soya、Nishiyama Yuichiro、Sugai Keiko、Yasutake Kaori、Okada Seiji、Nakamura Masaya、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 216 号: 8 ページ: 2533-2550
  • DOI: 10.1083/jcb.201610102
• [雑誌論文] Evaluation of Risk Factors for Vertebral Compression Fracture after Carbon-Ion Radiotherapy for Primary Spinal and Paraspinal Sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yoshihiro、Shinoto Makoto、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Iida Keiichiro、Fukushi Jun-Ichi、Kawaguchi Kenichi、Okada Seiji、Bekki Hirofumi、Imai Reiko、Kamada Tadashi、Shioyama Yoshiyuki、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2017 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2017/9467402
• [雑誌論文] Metabolic Tumor Volume by 18F-FDG PET/CT Can Predict the Clinical Outcome of Primary Malignant Spine/Spinal Tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yoshihiro、Baba Shingo、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Iida Keiichiro、Fukushi Jun-Ichi、Kawaguchi Kenichi、Okada Seiji、Bekki Hirofumi、Isoda Takuro、Kitamura Yoshiyuki、Honda Hiroshi、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2017 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2017/8132676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Infiltration Is a Causative Factor for Ligamentum Flavum Hypertrophy through the Activation of Collagen Production in Fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Takeyuki、Hara Masamitsu、Kumamaru Hiromi、Kobayakawa Kazu、Yokota Kazuya、Kijima Ken、Yoshizaki Shingo、Harimaya Katsumi、Matsumoto Yoshihiro、Kawaguchi Kenichi、Hayashida Mitsumasa、Inagaki Yutaka、Shiba Keiichiro、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 187 号: 12 ページ: 2831-2840
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 黄色靱帯の肥厚メカニズム解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第47回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] マウスモデルを用いた黄色靱帯の肥厚メカニズム解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第91回日本整形外科学会
• [学会発表] 血清亜鉛濃度はせき損後の予後予測に有用である (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第37回日本運動器移植再生医学会
• [学会発表] 脊髄損傷後のグリア瘢痕形成メカニズムの解明と治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第33回日本整形外科学会基礎学術集会（招待講演）
  • 招待講演
• [学会発表] Treatment for Spinal cord injury (Conservative Vs Surgery) (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiji Okada
  • 学会等名: 1st international cervical symposium in Korea（招待講演）（国際学会）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 黄色靭帯の肥厚メカニズム解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第47回日本脊椎脊髄病学会
• [学会発表] 脊髄損傷後のグリア瘢痕形成メカニズムの解明と治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第46回日本脊椎脊髄病学会
• [学会発表] グリア瘢痕形成メカニズムの解明と治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 第52回日本脊髄障害医学会
• [学会発表] Spinal Cord Regeneration and Astrogliosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada S.
  • 学会等名: The 27th Hot Spring Harbor International Conference
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/pathophysiology/index.html