再生工学技術を用いた子宮再生の新基盤構築

• 研究課題/領域番号: 16K15700
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 子宮 / 脱細胞化 / 再生 / STAT3 / 着床 / 細胞外基質 / 妊娠 / 組織再生 / マウス / 卵巣ホルモン / 子宮再生 / 月経 / 分娩後 / 再生医学

研究成果の概要

脱細胞化した生体組織を足場として機能的組織を作成する新しい臓器再生法を用いて研究を行った。野生型マウスを用いて細胞外基質のみからなる子宮の脱細胞化担体(DUM)を作成し別の野生型マウス子宮に人工的欠損部に移植した。移植後1か月で子宮全層が完全再生され、正常産仔を産出できる機能的子宮であることが判明した。着床に必須の転写因子STAT3の子宮特異的欠損マウスをレシピエントとしてDUMを移植したところ、子宮上皮・間質・筋層いずれも再生が顕著に遅延し、子宮のSTAT3はDUM移植モデルにおける子宮再生において重要な因子であることが示された。脱細胞化技術は着床障害患者の新規治療戦略の基盤技術となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] ジエノゲストの子宮腺筋症患者における臨床評価 - 多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間用量反応比較試験 - (2017)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣, 渡邉学, 萩野篤司
  • 雑誌名: 薬理と治療 巻: 198 ページ: 4277-4284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oil-Soluble Contrast Medium (OSCM) for Hysterosalpingography Modulates Dendritic Cell and Regulatory T Cell Profiles in the Peritoneal Cavity: A Possible Mechanism by Which OSCM Enhances Fertility (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Gentaro、Koga Kaori、Takamura Masashi、Bo Wang、Nagai Miwako、Miyashita Mariko、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 号: 11 ページ: 4277-4284
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] F4/80+ macrophages contribute to clearance of senescent cells in the mouse postpartum uterus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Egashira M, Hirota Y, Shimizu-Hirota R, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Tanaka T, Akaeda S, Takehisa C, Saito-Kanatani M, Maeda K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 2344-2353
  • DOI: 10.1210/en.2016-1886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autotaxin-lysophosphatidic acid-LPA3 signaling at the embryo-epithelial boundary controls decidualization pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Shizu、Kano Kuniyuki、Inoue Asuka、Wang Jiao、Saigusa Daisuke、Nagamatsu Takeshi、Hirota Yasushi、Fujii Tomoyuki、Tsuchiya Soken、Taketomi Yoshitaka、Sugimoto Yukihiko、Murakami Makoto、Arita Makoto、Kurano Makoto、Ikeda Hitoshi、Yatomi Yutaka、Chun Jerold、Aoki Junken
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 36 号: 14 ページ: 2146-2160
  • DOI: 10.15252/embj.201696290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nomenclature of primary amenorrhea: A proposal document of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology committee for the redefinition of primary amenorrhea (2017)
  • 著者名/発表者名: Shozu Makio、Ishikawa Hiroshi、Horikawa Reiko、Sakakibara Hideya、Izumi Shun-ichiro、Ohba Takashi、Hirota Yasushi、Ogata Tsutomu、Osuga Yutaka、Kugu Koji
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 号: 11 ページ: 1738-1742
  • DOI: 10.1111/jog.13442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Endoplasmic Reticulum Stress in Granulosa Cells from Patients with Polycystic Ovary Syndrome Contributes to Ovarian Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Nose Emi、Azhary Jerilee MK、Koike Hiroshi、Kunitomi Chisato、Yoshino Osamu、Izumi Gentaro、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Chang R. Jeffrey、Shimasaki Shunichi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 10824-10824
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11252-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced HIF2α expression during human trophoblast differentiation into syncytiotrophoblast suppresses transcription of placental growth factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Tatsuya、Nagamatsu Takeshi、Morita Kazuki、Schust Danny J.、Iriyama Takayuki、Komatsu Atsushi、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12455-12455
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12685-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study (2017)
  • 著者名/発表者名: Osuga Yutaka、Fujimoto-Okabe Haruka、Hagino Atsushi
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 108 号: 4 ページ: 673-678
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term use of dienogest in the treatment of painful symptoms in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Osuga Yutaka、Watanabe Manabu、Hagino Atsushi
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 号: 9 ページ: 1441-1448
  • DOI: 10.1111/jog.13406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of endometrioma after cervical conization (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Koga Kaori、Arakawa Ichiro、Harada Miyuki、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol 巻: 34 号: 4 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1080/09513590.2017.1393660
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 119 ページ: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Emerging Role of FOXL2 in Regulating the Transcriptional Activation Function of Estrogen Receptor β: An Insight Into Ovarian Folliculogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Wada-Hiraike O, Fu H, Akino N, Isono W, Sakurabashi A, Fukuda T, Morita Y, Tanikawa M, Miyamoto Y, Nishi Y, Yanase T, Harada M, Oishi H, Yano T, Koga K, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Reprod Sci 巻: 24 号: 1 ページ: 133-141
  • DOI: 10.1177/1933719116651150
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The assessment of myometrium perfusion in patients with uterine fibroid by arterial spin labeling MRI. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Yoshino O, Hiraike O, Maeda E, Nakamura M, Hori M, Harada M, Koga K, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 5 号: 1 ページ: 1907-1907
  • DOI: 10.1186/s40064-016-3596-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 巻: 207 ページ: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assisted reproductive technology pregnancy complications are significantly associated with endometriosis severity before conception: a retrospective cohort study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Wada-Hiraike O, Nagamatsu T, Harada M, Hirata T, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Reprod Biol Endocrinol 巻: 14 号: 1 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1186/s12958-016-0209-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 107 号: 1 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 106 号: 6 ページ: 1432-1437
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 76 号: 3 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of T2 star-weighted imaging in ovarian cysts and tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Yoshino O, Maeda E, Naganawa S, Harada M, Koga K, Hiraike O, Nakamura M, Tabuchi T, Hori M, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 42 号: 10 ページ: 1336-1342
  • DOI: 10.1111/jog.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Where are oncofertility and fertility preservation treatments heading in 2016? (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Osuga Y.
  • 雑誌名: Future Oncol 巻: 12 号: 20 ページ: 2313-2321
  • DOI: 10.2217/fon-2016-0161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 号: 6 ページ: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, A., Koga, K., Kawana, K., Makabe, T., Sue, F., Miyashita, M., Yoshida, M., Urata, Y., Izumi, G., Takamura, M., Harada, M., Hirata, T., Hirota, Y., Wada-Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 75 号: 4 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] STAT3: A Key Transcriptional Factor Not Only in Embryo Implantation but also in Endometrial Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting, Endometrium Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Levonorgestrel Inhibits Embryo Implantation by Downregulation of Uterine LIF Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsunori Matsuo, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Shota Igaue, Leona Matsumoto, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Diet and Supplements for Endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: 6 th Asian Congress of Endometriosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel immune mechanism in the development of endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: 19th World Congress on In Vitro Fertilization in conjunction with VI. Society of Reproductive Medicine and Surgery Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel strategies for ART in patients with endometriosis, adenomyosis, and uterine fibroid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: The 11th Congress of the Pacific Society for Reproductive Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current problems in infertile women associated with endometriosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: 7th Congress of the Asia Pacific Initiative on Reproduction
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Results from a phase 2 study of Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, VS. placebo in women with endometriosis-associated pain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: World Congress of Endometriosis 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota、Takehiro Hiraoka、Tomoko Saito-Fujita、Tomoyuki Fujii、Yutaka Osuga
  • 学会等名: World Congress of Endometriosis 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Uterine hypoxia inducible factor contributes to blastocyst invasion by clearance of luminal epithelium at the site of blastocyst attachment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Leona Matsumoto, Hirofumi HaraguchiMitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Norihiko Takeda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction, 50th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Medical and Surgical Treatment in Adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 18th APAGE Annual Congress 2017
  • 国際学会 / 招待講演