子宮頸部の指標による子宮内膜の胚受容能の新規評価法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15701
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究分担者: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員 (60375441)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 子宮頸部 / 子宮内膜 / LIF / 着床 / 胚受容能 / 着床障害 / マウスモデル / 子宮頸部上皮 / 子宮頸部スメア / 着床能 / 子宮 / バイオマーカー

研究成果の概要

着床障害は良好胚を胚移植しても妊娠しないことで定義されるが、着床障害の診断法の確立が生殖医学の大きな課題となっている。本研究では、非侵襲的な子宮内膜の胚受容能の検査法の確立を目指して、子宮頸部上皮の分子変化を指標とした子宮内膜の胚受容能の新規検出が可能であるかを検討した。3つの着床障害マウスモデルを用いて着床特異的に発現する子宮頸部上皮の320遺伝子を抽出することができ、胚接着調節因子LIFの子宮頸部細胞における発現が、ヒトでもマウスでも子宮内膜の着床能の指標となることが判明した。本研究により、子宮頸部上皮遺伝子の検討により着床能評価が可能であることが示され、新規着床検査の基盤知見が得られた。

研究成果

• [国際共同研究] Wayne State University/Cincinnati Children's Hospital/Augusta University(米国)
• [雑誌論文] Activation of Nrf2 might reduce oxidative stress in human granulosa cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Terao Hiromi、Honjoh Harunori、Isono Wataru、Fu Houju、Hirano Mana、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 印刷中 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oil-Soluble Contrast Medium (OSCM) for Hysterosalpingography Modulates Dendritic Cell and Regulatory T Cell Profiles in the Peritoneal Cavity: A Possible Mechanism by Which OSCM Enhances Fertility (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Gentaro、Koga Kaori、Takamura Masashi、Bo Wang、Nagai Miwako、Miyashita Mariko、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 号: 11 ページ: 4277-4284
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] F4/80+ macrophages contribute to clearance of senescent cells in the mouse postpartum uterus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Egashira M, Hirota Y, Shimizu-Hirota R, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Tanaka T, Akaeda S, Takehisa C, Saito-Kanatani M, Maeda K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 2344-2353
  • DOI: 10.1210/en.2016-1886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autotaxin-lysophosphatidic acid-LPA3 signaling at the embryo-epithelial boundary controls decidualization pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Shizu、Kano Kuniyuki、Inoue Asuka、Wang Jiao、Saigusa Daisuke、Nagamatsu Takeshi、Hirota Yasushi、Fujii Tomoyuki、Tsuchiya Soken、Taketomi Yoshitaka、Sugimoto Yukihiko、Murakami Makoto、Arita Makoto、Kurano Makoto、Ikeda Hitoshi、Yatomi Yutaka、Chun Jerold、Aoki Junken
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 36 号: 14 ページ: 2146-2160
  • DOI: 10.15252/embj.201696290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nomenclature of primary amenorrhea: A proposal document of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology committee for the redefinition of primary amenorrhea (2017)
  • 著者名/発表者名: Shozu Makio、Ishikawa Hiroshi、Horikawa Reiko、Sakakibara Hideya、Izumi Shun-ichiro、Ohba Takashi、Hirota Yasushi、Ogata Tsutomu、Osuga Yutaka、Kugu Koji
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 号: 11 ページ: 1738-1742
  • DOI: 10.1111/jog.13442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Endoplasmic Reticulum Stress in Granulosa Cells from Patients with Polycystic Ovary Syndrome Contributes to Ovarian Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Nose Emi、Azhary Jerilee MK、Koike Hiroshi、Kunitomi Chisato、Yoshino Osamu、Izumi Gentaro、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Chang R. Jeffrey、Shimasaki Shunichi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 10824-10824
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11252-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 119 ページ: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p53 coordinates decidual sestrin 2/AMPK/mTORC1 signaling to govern parturition timing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Deng W, Cha J, Yuan J, Haraguchi H, Bartos A, Leishman E, Viollet B, Bradshaw HB, Hirota Y, Dey SK.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126 号: 8 ページ: 2941-2954
  • DOI: 10.1172/jci87715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 巻: 207 ページ: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 106 号: 6 ページ: 1432-1437
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 107 号: 1 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 76 号: 3 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced homeobox protein MSX1 in human endometrial tissue is linked to infertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bolnick AD, Bolnick JM, Kilburn BA, Stewart T, Oakes J, Rodriguez-Kovacs J, Kohan-Ghadr HR, Dai J, Diamond MP, Hirota Y, Drewlo S, Dey SK, Armant DR; NICHD National Cooperative Reproductive Medicine Network.
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 31 号: 9 ページ: 2042-50
  • DOI: 10.1093/humrep/dew143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 号: 6 ページ: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, A., Koga, K., Kawana, K., Makabe, T., Sue, F., Miyashita, M., Yoshida, M., Urata, Y., Izumi, G., Takamura, M., Harada, M., Hirata, T., Hirota, Y., Wada-Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 75 号: 4 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] STAT3: A Key Transcriptional Factor Not Only in Embryo Implantation but also in Endometrial Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting, Endometrium Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Levonorgestrel Inhibits Embryo Implantation by Downregulation of Uterine LIF Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsunori Matsuo, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Shota Igaue, Leona Matsumoto, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Hiraoka T, Saito-Fujita T, Harada M, Fujii T, Osuga Y.
  • 学会等名: World Conference of Endometriosis 2017
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2017-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] IL6-STAT3経路の活性化が子宮腺筋症の進展に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰、平岡毅大、大須賀穣
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会 シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2017-04-21
  • 招待講演
• [学会発表] 着床障害の分子機構の解明に基づく着床能の診断法と革新的治療技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2017-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮の線維化：子宮腺筋症～IL6／STAT3経路の関与～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第1回Frontier in basic and clinical research of fibrosis
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2017-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota、Takehiro Hiraoka、Tomoko Saito-Fujita、Tomoyuki Fujii、Yutaka Osuga
  • 学会等名: World Congress of Endometriosis 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Uterine hypoxia inducible factor contributes to blastocyst invasion by clearance of luminal epithelium at the site of blastocyst attachment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Leona Matsumoto, Hirofumi HaraguchiMitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Norihiko Takeda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction, 50th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Medical and Surgical Treatment in Adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 18th APAGE Annual Congress 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生殖医学の最先端 不妊症治療におけるブレイクスルーを目指して 着床障害の分子機構の解明に基づく着床能の診断法と革新的治療技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
• [学会発表] IL6-STAT3 signaling in adenomyosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y.
  • 学会等名: Asian Conference of Endometriosis 2016
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2016-09-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] STAT3 promotes uterine regeneration in a mouse modelof decellularized uterine matrix transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: Waterville Valley, NH, United States
  • 年月日: 2016-08-24
  • 国際学会
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮の胚受容能と着床の調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第5 回プロゲストーゲン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-04
  • 招待講演
• [学会発表] 天然型プロゲステロンが着床に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第3回最適な不妊治療を考える会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-28
  • 招待講演
• [図書] 研修ノート No99 流産のすべて (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 総ページ数: 81
  • 出版者: 日本産婦人科医会
• [備考] 東大産婦人科 廣田研究室
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/tkyobgyn/recruit/laboratory/hirota.html
• [備考] 【プレスリリース】転写因子STAT3を介した子宮内膜の再構築と子宮の再生の仕組み
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20160603-1.pdf