顎顔面形成不全に関わる遺伝的要因と環境的要因の相互作用解明

• 研究課題/領域番号: 16K15836
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 矯正・小児系歯学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒坂 寛 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (20509369)
• 研究協力者: 中谷 明弘 ; 菊地 正隆 ; 真下 知士
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 顎顔面形成不全 / ゲノム / 稀少疾患 / 多因子性疾患 / レチノイン酸シグナル / 口唇口蓋裂 / エタノール / 遺伝的要因 / 環境的要因 / アルコール / 顎顔面発生 / 遺伝 / 環境因子

研究成果の概要

胎生期における顎顔面の形成は複雑かつ精巧に行われ、その発生過程の不具合は口唇口蓋裂等の顎顔面形成不全の原因となる。同疾患は多因子性疾患であり、胎生期における遺伝的要因と環境的要因に大きな影響を受けて発病する事が知られている。本研究では家族性に頭蓋骨早期癒合症、多数歯アンキローシスを呈する患者や口蓋裂と先天性欠如歯を持つ患者のエキソーム解析を行い新規遺伝子変異を同定した。今後は同新規遺伝子変異の機能解析を細胞株や動物モデルを用いて行い、同疾患の病態をより詳細に解析する予定である。またレチノイン酸シグナルとエタノールの過剰投与の相互作用についても顎顔面形成不全を引き起こす新規メカニズムを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胎生期における顎顔面の形成は複雑かつ精巧に行われ、その発生過程の不具合は口唇口蓋裂等の顎顔面形成不全の原因となる。同疾患は多因子性疾患であり、胎生期における遺伝的要因と環境的要因に大きな影響を受けて発病する事が知られている。本研究では顎顔面形成不全に関わる新規遺伝子変異を多数同定した。この事は将来的な同疾患の新規診断法報や治療方法の確立に大きく寄与する。

研究成果

• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research(米国)
• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research/University of Lousville(米国)
• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research/University of Louisville(米国)
• [雑誌論文] Stage- and tissue-specific effect of cyclophosphamide during tooth development (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsugawa Kohei、Kurosaka Hiroshi、Inubushi Toshihiro、Aoyama Gozo、Isogai Yukako、Usami Yu、Toyosawa Satoru、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: European Journal of Orthodontics 巻: - 号: 5 ページ: 519-530
  • DOI: 10.1093/ejo/cjz002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel PTCH1 mutation in basal cell nevus syndrome with rare craniofacial features (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Kurosaka H, Ohata Y, Aikawa T, Takahata S, Fujii K, Miyashita T, Morita C, Inubushi T, Kubota T, Sakai N, Ozono K, Kogo M, Yamashiro T.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0047-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orthodontic-Surgical Approach for Treating Skeletal Class III Malocclusion With Severe Maxillary Deficiency in Isolated Cleft Palate (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsugawa Kohei、Kurosaka Hiroshi、Mihara Kiyomi、Tanaka Susumu、Aikawa Tomonao、Kogo Mikihiko、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: The Cleft Palate-Craniofacial Journal 巻: 56 号: 3 ページ: 400-407
  • DOI: 10.1177/1055665618777573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx1-Stat3-Tgfb3 signaling network regulating the anterior palatal development (2018)
  • 著者名/発表者名: Sarper Safiye E.、Kurosaka Hiroshi、Inubushi Toshihiro、Ono Minagi Hitomi、Kuremoto Koh-ichi、Sakai Takayoshi、Taniuchi Ichiro、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 29681-3
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29681-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx1-Stat3 signaling regulates the epithelial stem cells in continuously growing incisors (2018)
  • 著者名/発表者名: Sarper Safiye E.、Inubushi Toshihiro、Kurosaka Hiroshi、Ono Minagi Hitomi、Kuremoto Koh-ichi、Sakai Takayoshi、Taniuchi Ichiro、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 29317-6
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29317-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Choanal atresia and stenosis: Development and diseases of the nasal cavity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosaka Hiroshi
  • 雑誌名: Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology 巻: 8 号: 1
  • DOI: 10.1002/wdev.336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ventral neural patterning in the absence of a Shh activity gradient from the floorplate (2018)
  • 著者名/発表者名: Iulianella Angelo, Daisuke Sakai, Hiroshi Kurosaka, Paul Trainor
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 巻: 247 号: 1 ページ: 170-184
  • DOI: 10.1002/dvdy.24590
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Runx1 mediates the development of the granular convoluted tubules in the submandibular glands (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Minagi Hitomi、Sarper Safiye Esra、Kurosaka Hiroshi、Kuremoto Koh-ichi、Taniuchi Ichiro、Sakai Takayoshi、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: 0184395-0184395
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rdh10 loss-of-function and perturbed retinoid signaling underlies the etiology of choanal atresia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosaka H, Wang Q, Sandell L, Yamashiro T, Trainor PA.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 号: 7 ページ: 1268-1279
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A quantitative method for defining high-arched palate using the Tcof1+/- mutant mouse as a model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Conley ZR, Hague M, Kurosaka H, Dixon J, Dixon MJ, Trainor PA.
  • 雑誌名: Developmental biology 巻: 15 号: 2 ページ: 296-305
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2015.12.020
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 口唇口蓋裂の新規原因遺伝子DLC1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒坂 寛、森田 知里、山城隆
  • 学会等名: 第42回 日本口蓋裂学会総会・学術集会
• [学会発表] シクロホスファミド投与が多様な歯牙形成不全を誘発する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津川 昂平、黒坂 寛、山城 隆
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] シクロホスファミド投与がマウスの大臼歯の歯胚形成に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津川 昂平、黒坂 寛、犬伏 俊博、山城 隆
  • 学会等名: 第77回 日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] Investigating the role of retinoic acid signaling during upper face development (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanran Wu, Hiroshi Kurosaka, Qi Wang, Paul Trainor and Takashi Yamashiro
  • 学会等名: 第77回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 著しい骨格性下顎前突および開咬を呈し，Opitz症候群の疑いのある両側性唇顎口蓋裂の一症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡 綾香、黒坂 寛、中津川 昂平、三原 聖美、田中 晋、古郷 幹彦、山城 隆
  • 学会等名: 第77回 日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 歯根吸収に配慮して全顎的矯正治療を行ったTurner症候群患者の一治療例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯貝 由佳子, 岡 綾香、中津川 昂平、黒坂 寛、山城 隆
  • 学会等名: 第77回 日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 下顎前突治療における外科と矯正のチームアプローチ：大阪大学歯学部附属病院での実際 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山城 隆、黒坂 寛、伊藤 慎将、相川 友直
  • 学会等名: 日本顎変形症学会第14回教育研修会
• [学会発表] 骨細胞への分化誘導法を確立する新たなアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田有香、犬伏俊博、山本沙優里、森田知里、伊藤慎将、黒坂 寛、山城 隆
  • 学会等名: 第77回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] Cbfb is involved in the anteriorly Specific Palatogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sarper S, Kurosaka H, Mihara K, Ono H, Yamashiro T
  • 学会等名: 97th General Session & Exhibition of the International Association for Dental Research
• [学会発表] Retinoic-acid-induced defective branchiomeric muscle by downregulation of Pitx2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Q, Yamashiro T, Kurosaka H
  • 学会等名: Japanese Association for Dental Research
• [学会発表] The role of retinoid signaling for maxillary development (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosaka H
  • 学会等名: Oral and Craniofacial Development and Disease 2017
• [学会発表] Runx/Cbfb signaling regulating Stat3 during enamel formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Sarper SE, Kurosaka H, Ono Minagi H, Sakai T, Yamashiro T
  • 学会等名: Oral and Craniofacial Development and Disease 2017
• [学会発表] Runx1-Stat3-Tgfb3 signaling network regulating the anterior palatal development (2017)
  • 著者名/発表者名: Sarper SE, Kurosaka H, Ono Minagi H, Sakai T, Yamashiro T
  • 学会等名: Oral and Craniofacial Development and Disease 2017
• [学会発表] Effect of Cyclophosphamide on the developing teeth of neonatal mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsugawa K, Kurosaka H, Yamashiro T
  • 学会等名: Oral and Craniofacial Development and Disease 2017
• [学会発表] The role of retinoic acid signaling in upper incisor development (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Wang Q, Sandell L, Kikuchi M, Nakaya A, Trainor P, Kurosaka H, Yamashiro T
  • 学会等名: Oral and Craniofacial Development and Disease 2017
• [学会発表] Retinoic-acid-induced defective branchiomeric muscle by downregulation of Pitx2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Qi Wang, Takashi Yamashiro, Hiroshi Kurosaka
  • 学会等名: Gordon Research Conference Craniofacial Morphogenesis and Tissue Regeneration
• [学会発表] Novel mutation of DLC1 in familial cleft palate case (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanran Wu, Qi Wang, Chisato Morita, Akihiro Nakaya, Atsuko Okazaki, Kaori Kobayashi, Masataka Kikuchi, Tomoji Mashimo, Yoshihiro Uno, Shinya Oki, Takashi Yamashiro
  • 学会等名: Gordon Research Conference Craniofacial Morphogenesis and Tissue Regeneration
• [学会発表] Rdh10 の時期特異的な機能阻害は口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖の原因となる (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒坂 寛
  • 学会等名: 第41回日本口蓋裂学会総会・学術大会
• [学会発表] レチノイン酸シグナルとShh シグナルの相互作用が口蓋裂及ぼす役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Qi、山城 隆、黒坂 寛
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Analyzing the variation of orthodontic treatment in patients with cleft lip and/or palate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kurosaka, Chihiro Tanikawa, Kayo Nishimura, Shinsuke Ito and Takashi Yamashiro.
  • 学会等名: The 11th Congress of the Asian Pacific Craniofacial Association.
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府、京都市）
  • 年月日: 2016-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] レチノイン酸シグナルとShhシグナルの相互作用が顔面形成に及ぼす役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang Qi、山城 隆、黒坂 寛
  • 学会等名: 58回 歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌市）
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] 口蓋発生及び後鼻孔形成におけるレチノイン酸シグナリングの生物学的役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒坂 寛、Wang Qi、山城 隆
  • 学会等名: 第40回 日本口蓋裂学会総会・学術集会
  • 発表場所: ナレッジキャピタル（大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2016-05-26
• [学会発表] Critical roles of Rdh10 in craniofacial development (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kurosaka, Qi Wang, Lisa Sandell, Masataka Kikuchi, Akihiro Nakaya and Paul Trainor.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • 発表場所: 奈良100年会館（奈良県、奈良市）
  • 年月日: 2016-04-01
  • 国際学会