慢性心不全の骨格筋萎縮治療を見据えた炎症制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K16607
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 門口 智泰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (10762049)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 筋萎縮 / 酸化ストレス / NADPH oxidase / アンジオテンシンII / 心不全 / 骨格筋 / 活性酸素種 / NADPH Oxidase / 炎症 / NADPH oxidase 4 / 骨格筋萎縮 / ミトコンドリア

研究成果の概要

本研究では, アンジオテンシンII（AII）誘発性の筋萎縮におけるNADPH Oxidase (NOX4) の役割を検討した.
B6マウスおよびNOX4欠損 (KO) マウス用い, 生理食塩水 (WTV) およびAII (WTA) を4週間投与したところ、体重, 筋重量, 筋横断面積はWTV群に比較しWTA群で有意に低下した. その結果に一致し, 有意なタンパク分解亢進および合成低下が観られた. さらに核内Nrf2低下と下流因子も有意に低下した. これらの変化は, KOマウス (KOA) で有意に改善した。これらのことから, NOX4によるNrf2制御が筋萎縮を調節する可能性が示唆された.

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、NOX4由来のROSは肺疾患および腎疾患の病態発症・進展における役割が示されてきたが、心不全による骨格筋萎縮におけるNOX4およびNrf2の役割は明らかではなかった。本研究では、NOX4欠損マウスを用いることにより、心不全における骨格筋萎縮に対するNOX4およびNrf2の役割が明らかとなる。NOX4由来のROSによるNrf2低下が、心不全における骨格筋萎縮に関与する可能性に着目した研究は、国内外では取り組みがない。したがって、骨格筋におけるNOX4由来のROS適正化は、心不全における骨格筋萎縮の治療の可能性を模索するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of interleukin-1 suppresses angiotensin II-induced aortic inflammation and aneurysm formation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isoda K, Akita K, Kitamura K, Sato-Okabayashi Y, Kadoguchi T, Isobe S, Ohtomo F, Sano M, Shimada K, Iwakura Y, Daida H
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 270 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.05.072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation of Nutritional Indices on Admission to the Coronary Intensive Care Unit with the Development of Delirium (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugita Yurina、Miyazaki Tetsuro、Shimada Kazunori、Shimizu Megumi、Kunimoto Mitsuhiro、Ouchi Shohei、Aikawa Tatsuro、Kadoguchi Tomoyasu、Kawaguchi Yuko、Shiozawa Tomoyuki、Takasu Kiyoshi、Hiki Masaru、Takahashi Shuhei、Sumiyoshi Katsuhiko、Iwata Hiroshi、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 号: 11 ページ: 1712-1712
  • DOI: 10.3390/nu10111712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Role of NADPH Oxidase 4 in Angiotensin II-Induced Muscle Wasting in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi Tomoyasu、Shimada Kazunori、Koide Hiroshi、Miyazaki Tetsuro、Shiozawa Tomoyuki、Takahashi Shuhei、Aikawa Tatsuro、Ouchi Shohei、Kitamura Kenichi、Sugita Yurina、Hamad Al Shahi、Kunimoto Mitsuhiro、Sato-Okabayashi Yayoi、Akita Koji、Isoda Kikuo、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 9 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.00340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of NAD(P)H Oxidase 2 Prevents Angiotensin II-Induced Skeletal Muscle Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi Tomoyasu、Takada Shingo、Yokota Takashi、Furihata Takaaki、Matsumoto Junichi、Tsuda Masaya、Mizushima Wataru、Fukushima Arata、Okita Koichi、Kinugawa Shintaro
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2018 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2018/3194917
  • NAID: 120006406686
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Interleukin-6 Receptor Antibody Suppresses Atherosclerosis in Atherogenic Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akita K, Isoda K, Sato-Okabayashi Y, Kadoguchi T, Kitamura K, Ohtomo F, Shimada K, Daida H.
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med 巻: 4 ページ: 84-91
  • DOI: 10.3389/fcvm.2017.00084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low 1,5-anhydroglucitol levels are associated with long-term cardiac mortality in acute coronary syndrome patients with hemoglobin A1c levels less than 7.0% (2017)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Shohei、Shimada Kazunori、Miyazaki Tetsuro、Takahashi Shuhei、Sugita Yurina、Shimizu Megumi、Murata Azusa、Kadoguchi Tomoyasu、Kato Takao、Aikawa Tatsuro、Suda Shoko、Sai Eiryu、Hiki Masaru、Iwata Hiroshi、Kasai Takatoshi、Miyauchi Katsumi、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 16 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12933-017-0636-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Left Atrial Appendage Volume and Plasma Docosahexaenoic Acid Levels Are Associated With Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa Tomoyuki、Shimada Kazunori、Sekita Gaku、Hayashi Hidemori、Tabuchi Haruna、Miura Seiji、Fujimoto Shinichiro、Kadoguchi Tomoyasu、Ouchi Shohei、Aikawa Tatsuro、Al Shahi Hamad、Takahashi Shuhei、Miyazaki Tetsuro、Sumiyoshi Masataka、Nakazato Yuji、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiology Research 巻: 8 号: 3 ページ: 96-104
  • DOI: 10.14740/cr542w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low Serum Levels of EPA are Associated with the Size and Growth Rate of Abdominal Aortic Aneurysm (2017)
  • 著者名/発表者名: 44.Aikawa T, Miyazaki T, Shimada K, Sugita Y, Shimizu M, Ouchi S, Kadoguchi T, Yokoyama Y, Shiozawa T, Hiki M, Takahashi S, Al Shahi H, Dohi S, Amano A, Daida H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 9 ページ: 912-920
  • DOI: 10.5551/jat.38315
  • NAID: 130006038434
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone improves whole-body aerobic capacity and skeletal muscle energy metabolism in patients with metabolic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kinugawa S, Hirabayashi K, Suga T, Takada S, Omokawa M, Kadoguchi T, Takahashi M, Fukushima A, Matsushima S, Yamato M, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1111/jdi.12606
  • NAID: 120006337767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improved exercise capacity and mitochondrial biogenesis in mice with heart failure via activation of GLP-1 receptor signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Masaki Y, Kinugawa S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Takahashi M, Harashima S, Matsushima S, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 111 号: 4 ページ: 338-347
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw182
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low and exacerbated levels of 1,5-anhydroglucitol are associated with cardiovascular events in patients after first-time elective percutaneous coronary intervention. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Shimada K, Miyauchi K, Miyazaki T, Sai E, Ogita M, Tsuboi S, Tamura H, Okazaki S, Shiozawa T, Ouchi S, Aikawa T, Kadoguchi T, Al Shahi H, Yoshihara T, Hiki M, Isoda K, Daida H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Angiotensin II-dependent Activation of NADPH Oxidase 4 Contributes to Muscle Wasting in Mice via Downregulation of NF-E2-related Factor 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Miyazaki T, Aikawa T, Ouchi S, Kitamura K, Kunimoto M, Sugita Y, Shiozawa T, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: European Society of Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Malnutrition and Low Omega 6 Pufa Levels on Admission Affect the Development of Delirium in Patients With Acute Cardiovascular Disease Admitted to Coronary Care Unit (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugita Y, Miyazaki T, Shimada K, Shimizu M, Kunimoto M, Aikawa T, Ouchi S, Kadoguchi T, Kawaguchi Y, Shiozawa T, Takasu K, Hiki M, Takahashi S, Yokoyama M, Iwata H, Daida H
  • 学会等名: American Heart Association 2018 Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] 心不全における心筋および骨格筋炎症に対する自発運動の効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰, 島田和典, Hamad Al Shahi, 國本充洋, 代田浩之
  • 学会等名: 第73回日本体力医学会大会
• [学会発表] 筋萎縮におけるNADPH Oxidase 4およびNF-E2-related factor 2の役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰, 島田和典, 喜多村健一, 相川達郎, 大内翔平, 國本充洋, 横山美帆, 杉田有里那, 宮崎哲朗, 代田浩之
  • 学会等名: 第24回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] アンジオテンシンIIによる筋萎縮におけるNADPH oxidaseの働き (2018)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰, 島田和典, 小出 寛, 宮崎哲朗,相川達郎, 大内翔平, 塩澤知之, 高橋秀平, 喜多村健一, 國本充洋, 杉田有里那, 秋田耕嗣, 磯田菊生, 代田浩之
  • 学会等名: 第6回骨格筋生物学研究会
• [学会発表] Angiotensin II-Induced Muscle Wasting is Regulated by NADPH Oxidase 4-Derived Oxidative Stress via NF-E2 Related Factor (2018)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰, 島田和典, 宮崎哲朗, 塩澤知之, 高橋秀平, 相川達郎, 大内翔平, 喜多村健一, 杉田有里那, 國本充洋, 佐藤弥生, 磯田菊生, 代田浩之.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Short-term Methotrexate Treatment Prevents Aortic Aneurysm Progression and Macrophage Infiltration in Mouse Models of Abdominal Aortic Aneurysms (2018)
  • 著者名/発表者名: 大内翔平, 宮﨑哲朗, 島田和典, 杉田有里那, 門口智泰, 清水めぐみ, 相川達郎, 塩澤知之, 比企 優, 髙橋秀平, 代田浩之.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Circulating Levels of Follistatin-like 1 are Associated with Cardiovascular Events in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention with Drug-eluting Stents (2018)
  • 著者名/発表者名: Aikawa T, Shimada K, Miyauchi K, Miyazaki T, Tsai R, Ouchi S, Kadoguchi T, Kunimoto M, Joki Y, Dohi T, Okazaki S, Isoda K, Ohhashi K, Shibata R, Murohara T, Ouchi N, Daida H.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Deletion of NADPH Oxidase 4 Ameliorates Skeletal Muscle Atrophy in Angiotensin II-Infusion Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Shiozawa T, Takahashi S, Hamad Al Shahi, Aikawa T, Ouchi S, Sugita Y, Kitamura K, Akita K, Miyazaki T, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: Cell Symposia Exercise Metabolism
  • 国際学会
• [学会発表] NADPH Oxidase 4 Induces Muscle Wasting via Regulation of NF-E2-Related Factor 2 in Angiotensin II-Infusion Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Shiozawa T, Takahashi S, Hamad Al Shahi, Aikawa T, Ouchi S, Sugita Y, Kitamura K, Akita K, Miyazaki T, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] An Anti-Interleukin-1β Antibody Suppresses Both Angiotensin II-induced Renal Inflammation and Hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Isoda K, Akita K, Okabayashi Y, Kadoguchi T, Shimada K, Daida H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 自発運動が心筋梗塞による心筋および骨格筋炎症におよぼす影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰，島田和典, Hamad Al Shahi, 塩澤知之, 高橋秀平, 相川達郎, 大内翔平, 横山美帆, 喜多村健一, 宮崎哲朗, 代田浩之
  • 学会等名: 第23回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] 酸化ストレス産生源であるNADPH Oxidase 4はアンジオテンシンII誘発性の筋萎縮を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰，島田和典, 駒野悠太, 代田浩之
  • 学会等名: 第72回日本体力医学会大会
• [学会発表] Inhibition of NAD(P)H oxidase 4 ameliorates Angiotensin II-induced protein degradation via improving mitochondrial dysfunction in skeletal myocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Shiozawa T, Takahashi S, Hamad Al Shahi , Aikawa T, Ouchi S, Sugita Y, Miyazaki T, Akita K, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: アメリカ、ニューオリンズ
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] NAD(P)H oxidase 4 plays a key role in Angiotensin II-induced protein degradation in skeletal muscle cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Shiozawa T, Takahashi S, Hamad Al Shahi , Miyazaki T, Akita K, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016.
  • 発表場所: イタリア、ローマ
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会