ドパミン受容体を介した前頭前皮質の神経回路成熟と情動制御での役割

• 研究課題/領域番号: 16K18365
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 篠原 亮太 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30769667)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 神経科学 / 脳科学 / ストレス / うつ病 / 前頭前皮質 / ドパミン / 脳・神経 / 脳神経疾患

研究実績の概要

前頭前皮質は社会や環境の影響を大きく受け、ストレスへの感受性も高い。前頭前皮質の神経回路成熟は思春期を経て完了するため、思春期の経験や生育環境が大きく影響するが、その実態は不明な点が多い。我々は成体マウスの社会挫折ストレスを用い、単回ストレスは内側前頭前皮質（mPFC）のドパミンD1受容体サブタイプを活性化しmPFCの錐体神経細胞の樹状突起やスパインを造成してストレス抵抗性を増強すること、反復ストレスはmPFCドパミン系の機能低下やmPFCの錐体神経細胞の樹状突起萎縮を誘導し情動変化を促すことを見出した。本研究では、ドパミン受容体サブタイプによるmPFC神経細胞の機能形態変化の分子機序を明らかにすると共に、思春期でのmPFCの神経回路成熟におけるドパミン系の役割を調べ、神経発達異常やストレスに起因する精神疾患の病態解明に迫る。
本年度は、単回ストレスによりmPFCでドパミンD1受容体依存的に発現が変化する軸索ガイダンス分子や細胞接着分子のストレス抵抗性への関与を検討した。各遺伝子に対する人工miRNAを培養神経細胞に導入し、当該遺伝子の発現が抑制されることを確認した。当該遺伝子に対する人工miRNAを発現するアデノ随伴ウイルスをマウスのmPFCに注入し、反復社会挫折ストレスに供して社会忌避行動など情動変化を調べた。これによりストレス抵抗性に関与する新規標的分子を見出しつつある。思春期の神経回路成熟でのドパミン受容体サブタイプの関与を検討するため、Drd1aおよびDrd2のfloxマウスと神経細胞種選択的にCreERT2を発現するマウスとを掛け合わせ、時期特異的にD1受容体およびD2受容体を欠損するマウスを作出した。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University(米国)
• [国際共同研究] Johns Hopkins University(米国)
• [雑誌論文] Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, *Furuyashiki T.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: - 号: 8 ページ: 1717-1730
  • DOI: 10.1038/mp.2017.177
  • NAID: 120006599256
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of a Novel Rhamnose-containing Acidic Glycosphingolipid from the Ascidian <i>Haloc</i><i>ynthia aurantium</i> (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisao Kojima, Ryota Shinohara, Saki Itonori and Masahiro Ito
  • 雑誌名: Journal of Oleo Science 巻: 66 号: 3 ページ: 285-295
  • DOI: 10.5650/jos.ess16150
  • NAID: 130005397219
  • ISSN: 1345-8957, 1347-3352
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] mDia and ROCK mediate actin-dependent presynaptic remodeling regulating synaptic efficacy and anxiety. (2016)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, Harada M, Shinohara R, Lazarus M, Cherasse Y, Urade Y, Yamada D, Sekiguchi M, Watanabe D, Furuyashiki T, Narumiya S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 17 号: 9 ページ: 2405-2417
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.10.088
  • NAID: 120005868496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Dopamine D1 receptor mediates social defeat stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and suppresses stress susceptibility in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2017-07-20
• [学会発表] 内側前頭前皮質の興奮性神経細胞のドパミンD1受容体は社会挫折ストレスによる情動変化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原 亮太、谷口 将之、成宮 周、古屋敷 智之
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] 内側前頭前皮質のドパミン受容体サブタイプによるストレス抵抗性増強と神経回路リモデリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原 亮太、谷口 将之、古屋敷 智之
  • 学会等名: 第51回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 前頭前皮質ドパミン系によるストレスレジリエンスの増強 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2016-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] Dopamine D1 receptor in the medial prefrontal cortex mediates behavioral resilience under stress in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原 亮太、谷口 将之、エーリック アリザ、横川 賢多朗、出口 雄一、小川 淳史、北岡 志保、澤 明、成宮 周、古屋敷 智之
  • 学会等名: CINP 2016 Seoul World Congress
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会