中枢神経疾患におけるヒスタミン代謝酵素の機能解明と阻害剤開発

• 研究課題/領域番号: 16K18389
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 吉川 雄朗 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70506633)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: ヒスタミン / ヒスタミン代謝酵素 / ヒスタミン神経系

研究成果の概要

ヒスタミンは脳内で神経伝達物質として様々な脳機能に関わることが知られています。私は脳内にあるヒスタミン代謝酵素の役割について実験を行い、この酵素がヒスタミン濃度調節に非常に重要であること、また脳機能の維持にも関わっていることを明らかにしました。また多くの神経疾患でヒスタミン濃度が減少していることから、ヒスタミン代謝酵素の作用を阻害すれば、ヒスタミン濃度が上昇し、神経疾患治療に用いられる可能性が考えられます。そこで新たな阻害剤を見出すべく実験を行い、いくつかの候補化合物を得ました。これらの化合物から優れた薬剤が得られることを期待して、更に研究を進めたいと考えています。

研究成果

• [雑誌論文] Heparan sulfate in pancreatic β-cells contributes to normal glucose homeostasis by regulating insulin secretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa T, Yoshikawa T, Iida T, Karpati A, Kitano H, Harada R, Nakamura T, Sugawara A, Yamaguchi Y, Yanai K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: - 号: 3 ページ: 688-695
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.213
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histamine N-methyltransferase regulates aggression and the sleep-wake cycle (2017)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Fumito、Nakamura Tadaho、Yoshikawa Takeo、Iida Tomomitsu、Miura Yamato、Karpati Aniko、Matsuzawa Takuro、Yanai Atushi、Mogi Asuka、Mochizuki Takatoshi、Okamura Nobuyuki、Yanai Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15899-15899
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16019-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated Braf induces esophageal dilation and gastric epithelial hyperplasia in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Shin-Ichi、Takahara Shingo、Yoshikawa Takeo、Niihori Tetsuya、Yanai Kazuhiko、Matsubara Yoichi、Aoki Yoko
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 26 号: 23 ページ: 4715-4727
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx354
  • 査読あり
• [雑誌論文] JNJ10181457, a histamine H3 receptor inverse agonist, regulates in vivo microglial functions and improves depression-like behaviours in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Iida Tomomitsu、Yoshikawa Takeo、Karpati Aniko、Matsuzawa Takuro、Kitano Haruna、Mogi Asuka、Harada Ryuichi、Naganuma Fumito、Nakamura Tadaho、Yanai Kazuhiko
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 488 号: 3 ページ: 534-540
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.081
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical pharmacology of non-sedating antihistamines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanai K, Yoshikawa T, Yanai A, Nakamura T, Iida T, Leurs R, Tashiro M.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 巻: 178 ページ: 148-156
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.04.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induced histamine regulates Ni elution from an implanted Ni wire in mice by downregulating neutrophil migration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Asakawa S, Sato T, Takano T, Nakajyo T, Mizuno N, Segawa R, Yoshikawa T, Hiratsuka M, Yanai K, Ohtsu H, Hirasawa N.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 868-874
  • DOI: 10.1111/exd.13315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine clearance through polyspecific monoamine transporters in the brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T and Yanaik
  • 雑誌名: Handb Exp Pharmacol 巻: 印刷中 ページ: 173-187
  • DOI: 10.1007/164_2016_13
  • ISBN: 9783319581927, 9783319581941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and characterization of 18F-interleukin-8 using a cell-free translation system and 18F-fluoro-L-proline, Journal of Nuclear Medicine (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Shozo Furumoto, Takeo Yoshikawa, Yoichi Ishikawa, Katsutoshi Shibuya, Nobuyuki Okamura, Kiichi Ishiwata, Ren Iwata, Kazuhiko Yanai
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 57(4) 号: 4 ページ: 634-639
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.162602
  • 査読あり
• [学会発表] ヒスタミン3型受容体インバースアゴニストはミクログリア機能を抑制しうつ様行動を改善する (2017)
  • 著者名/発表者名: 飯田智光、吉川雄朗、谷内一彦
  • 学会等名: 第21回日本ヒスタミン学会
• [学会発表] 脳内ヒスタミン神経系の過剰な興奮はH2受容体を介してマウスの攻撃性を増加させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、飯田智光、長沼史登、中村正帆、岡村信行、谷内一彦
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼのin vivo機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 正帆、吉川 雄朗、岡村 信行
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会北部会
• [学会発表] 脳に効くヒスチジン摂取 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗
  • 学会等名: 第60回日本神経化学学会
• [学会発表] 骨格筋におけるヘパラン硫酸の役割について (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、茂木明日香、松澤拓郎、三浦大和、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会北部会
• [学会発表] Importance of histamine N-methyltransferase in brain functions (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Tadaho Nakamura, Takatoshi Mochizuki, Tomomitsu Iida, Aniko Karpati, Takuro Matsuzawa, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Astrocytes elevate glutamate release in response to histamine (2016)
  • 著者名/発表者名: Aniko Karpati, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Fumito Naganuma, Tomomitsu Iida, Yamato Miura, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Histamine N-methyltransferase is important for the normal sleep-wake cycles and aggression through the regulation of brain histamine concentration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumito Naganuma, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 30th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: 韓国 ソウル
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] Electroencephalogram of H1KO mice under isoflurane anesthesia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadaho, Nakamura, Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Tomomitsu Iida, Aniko Karpati, Toru Tamii, Nobuyuki Okamura, Kazuiko Yanai
  • 学会等名: European Histamine Research Society 45th annual meeting
  • 発表場所: イタリア Florence
  • 年月日: 2016-05-11
  • 国際学会
• [学会発表] 神経障害性疼痛におけるヒスタミン3型受容体の役割について (2016)
  • 著者名/発表者名: 松澤拓郎、Mogilevskaya Maria、吉川雄朗、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌（北海道大学）