ドーパミンシグナルによる遺伝子発現と情動記憶の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K18393
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 船橋 靖広 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (00749913)
• 研究協力者: 貝淵 弘三 ; 永井 拓 ; 天野 睦紀 ; 西岡 朋生 ; 黒田 啓介
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ドーパミン / リン酸化 / プロテオミクス解析 / 情動 / 報酬 / 記憶・学習 / 転写因子 / 遺伝子発現 / 学習・記憶 / 細胞種特異的 / MAPK / 学習 / 記憶 / 情動記憶

研究成果の概要

本研究では、報酬学習・記憶に関与する転写関連因子を同定するため、転写共役因子CBP/p300 を固相化したビーズによるアフィニティ精製と質量分析を行い、100種以上の転写関連因子を同定した。転写因子Npas4はドーパミンの下流でPKAを介しMAPKによってリン酸化されることで、Npas4とCBPとの結合量が増加し、転写活性が増強した。側坐核のD1受容体発現細胞で特異的にNpas4を欠損させたマウスでは、報酬学習・記憶能の低下が認められた。したがって、Npas4がMAPKによるリン酸化依存的にCBPと結合し、BDNFなどの遺伝子発現を調節することで、報酬学習・記憶に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドーパミンの下流で働くリン酸化酵素により、リン酸化される主要な転写因子が明らかになり、ドーパミンによる遺伝子発現の制御機構、並びに、情動記憶形成の制御機構の一端が解明された。これらの成果は、基礎神経科学において重要というだけでなく、統合失調症やうつ病、薬物依存症、パーキンソン病などの精神・神経疾患の病因・病態解明や診断・治療法の確立等の医学分野に貢献する可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Identification of Protein Kinase Substrates by Kinase-Oriented Substrate Screening (KIOSS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Tomoki、Amano Mutsuki、Funahashi Yasuhiro、Tsuboi Daisuke、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Current Protocols in Chemical Biology 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1002/cpch.60
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang XJ, Nagai T, Ahammad RU, Kuroda K, Nakamuta S, Nakano T, Yukinawa N, Funahashi Y, Yamahashi Y, Amano M, Yoshimoto J, Yamada K, and Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 122 ページ: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of kinase-oriented phospho-signalling pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Amano Mutsuki、Nishioka Tomoki、Tsuboi Daisuke、Kuroda Keisuke、Funahashi Yasuhiro、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 4 ページ: 301-307
  • DOI: 10.1093/jb/mvy115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Focused Proteomics Revealed a Novel Rho-kinase Signaling Pathway in the Heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Yura Y, Amano M, Takefuji M, Bando T, Suzuki K, Kato K, Hamaguchi T, Hasanuzzaman Shohag M, Takano T, Funahashi Y, Nakamuta S, Kuroda K, Nishioka T, Murohara T, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 41 号: 2 ページ: 105-120
  • DOI: 10.1247/csf.16011
  • NAID: 130005405432
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Rhosuke Emi, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Mutsuki Amano, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] The transcription factor Npas4 regulates reward-related learning and memory (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Emi, Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Dopamine-induced phosphorylation of NPAS4 through MAPK regulates reward-related learning and memory (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Shan Wei, Sachi Kozawa, Ryosuke Emi, Ko Suzuki, Keiichiro Okuda, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: the 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] MAPK-mediated phosphorylation of MKL2 regulates nuclear localization and transcriptional activity in striatal neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Anthony Ariza, Yasuhiro Funahashi, Keiichiro Okuda, Sachi Kozawa, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: the 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Rhosuke Emi, Anthony Ariza, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Dopamine-induced phosphorylation of NPAS4 through MAPK regulates reward-related learning and memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Shan Wei, Sachi Kozawa, Keiichiro Okuda, Ko Suzuki, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎パブリックホール (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] The activity-dependent transcription factor NPAS4 regulates reward-related learning and memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ko Suzuki, Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Shan Wei, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎パブリックホール (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Dopamine-induced phosphorylation of NPAS4 through MAPK regulates reward-related learning and memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Ko Suzuki, Shan Wei, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: joint meeting of the International Society of Neurochemistry (ISN) and the European Society for Neurochemistry (ESN)
  • 国際学会
• [学会発表] Yasuhiro Funahashi, Junichiro Yoshimoto, Takayuki Kannon, Taku Nagai, Keisuke Kuroda, Shinichi Nakamuta, Tomoki Nishioka, Mutsuki Amano, Shiro Usui, Kozo Kaibuchi (2017)
  • 著者名/発表者名: KANPHOS (Kinase-Associated Neural Phospho-Signaling), a comprehensive database for specific substrates of kinases.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Dopamine-induced phosphorylation of NPAS4 through MAPK regulates reward-related behavior. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Shan Wei, Keisuke Kuroda, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Identification of CBP interacting proteins in mouse striatum by proteomic analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Okuda, Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-07-20
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 神経情報薬理学講座HP
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/index.htm
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 神経情報薬理学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/index.htm