造血幹細胞機能および白血病発症におけるヒストン脱メチル化酵素JMJD3の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K18418
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山崎 憲政 広島大学, 技術センター, 技術主任 (70564136)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: JMJD3 / 造血幹細胞 / 白血病 / エピジェネティクス / ノックアウトマウス / ヒストン脱メチル化酵素 / Jmjd3(Kdm6b) / コンディショナルノックアウトマウス / Jmjd3

研究成果の概要

JMJD3はヒストンH3の第27番目のリジン（H3K27）を脱メチル化する酵素であり、ヒストン修飾を介した遺伝子発現の制御に関与するが、造血系における機能については不明な点が多い。研究代表者は、造血系におけるJMJD3の機能を明らかにする目的で、Jmjd3欠損マウスを作製した。JMJD3の欠損は定常状態の造血系には影響を与えなかったが、骨髄移植後の造血幹細胞またがん遺伝子を導入することによって得られる白血病幹細胞において、幹細胞機能の障害が認められた。JMJD3がH3K27の脱メチル化により細胞周期制御因子の発現を誘導し、増殖ストレス誘導後の幹細胞の細胞周期を制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Acquired expression of CblQ367P in mice induces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y, Ueda T, Nagamchi A, Yamasaki N, Ikeda KI, Sera Y, Takubo K, Kanai A, Oda H, Sanada M, Ogawa S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Honda ZI, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129(15) ページ: 2148-2160
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALK(R1275Q) perturbs extracellular matrix, enhances cell invasion and leads to the development of neuroblastoma in cooperation with MYCN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Yamasaki N, Oda H, Sentani K, Kanai A, Onishi N, Ikeda K, Sera Y, Honda Zi, Tanaka K, Sata M, Ogawa S, Yasui W, Saya H, Takita J, Honda H.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 35(34) ページ: 4447-4458
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of cooperative genes for E2A-PBX1 to develop acute lymphoblastic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sera Y, Yamasaki N, Oda H, Nagamachi A, Wolff L, Inukai T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Cancer Science. 巻: 107(7) ページ: 890-898
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y, Sera Y, Nagamachi A, Miyama T, Kobayashi H, Takubo K, Kanai A, Oda H, Wolff L, Honda Z, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 6 ページ: 29454-29454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Propagation of trimethylated H3K27 regulated by polycomb protein EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Sera Y, Sasaki M, Matsui M, Honda Z, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113(37) ページ: 10370-10375
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] JMJD3 plays essential roles in the maintenance of hematopoietic stem cells and leukemic stem cells through the regulation of p16INK4a. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Nakata, Norimasa Yamasaki, Takeshi Ueda, Kenichiro Ikeda, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba and Hiroaki Honda.
  • 学会等名: 第55回アメリカ血液学会
• [学会発表] Roles of UTX, a histone H3K27 demethylase, in normal hematopoiesis and hematologic malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Sera, Takeshi Ueda, YuIchiro Nakata, Ken-Ichiro Ikeda, Norimasa Yamasaki, Hideaki Oda, Akiko Nagamachi, Akinori Kanai, Toshio Suda, Keiyo Takubo, Hiroaki Honda.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会