GISTにおけるKit活性の時空間解析: オルガネラのみで起こるがんシグナリング

• 研究課題/領域番号: 16K18427
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 小幡 裕希 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (20609408)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 消化管間質細胞腫 / Kitチロシンキナーゼ / ゴルジ体 / PI3K-Akt経路 / STAT5 / Mek-Erk経路 / イマチニブ / GIST / c-Kit / PI3K / Akt / マスト細胞腫 / ゴルジ / 細胞内輸送 / PI3K-Akt / STATs

研究成果の概要

消化管間質細胞腫 (GIST) は，胃・小腸・大腸の筋層に発症する肉腫であり，約85％の症例でKitチロシンキナーゼの活性化変異が認められる。そのため，Kit阻害剤イマチニブが治療薬として用いられるが，抵抗型Kitの存在が報告され，その制圧が喫緊の課題となっている。本課題では，GIST患者由来の腫瘍切片や細胞株を用い，イマチニブ抵抗性の有無にかかわらず，Kit変異体がこれまで考えられてきた細胞膜ではなくゴルジに分布し，そこでシグナルを発信していることを明らかにした。本研究は，Kitシグナルの時空間情報を明らかにし，治療薬の効果の正確な理解および新たな治療法の開発の一助となるものと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学(米国)
• [雑誌論文] Oncogenic Kit signalling on the Golgi is suppressed by blocking secretory trafficking with M-COPA in gastrointestinal stromal tumours. (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Horikawa K, Shiina I, Takahashi T, Murata T, Tasaki Y, Suzuki K, Yonekura K, Esumi H, Nishida T, Abe R
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 415 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M-COPA suppresses endolysosomal Kit-Akt oncogenic signalling through inhibiting the secretory pathway in neoplastic mast cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara, Y., Obata, Y., Horikawa, K., Tasaki, Y., Suzuki, K., Murata, T., Shiina, I. & Abe, R.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: - 号: 4 ページ: e0175514-e0175514
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175514
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oncogenic signaling by Kit tyrosine kinase occurs selectively on the Golgi apparatus in gastrointestinal stromal tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Obata, Y., Horikawa, K., Takahashi, T., Akieda, Y., Tsujimoto, M., Fletcher, J.A., Esumi, H., Nishida, T. & Abe, R.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 26 ページ: 3661-3672
  • DOI: 10.1038/onc.2016.519
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The spleen is the site where mast cells are induced in the development of food allergy (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima, S., Wakamatsu, E., Ishida, Y., Obata, Y., Kurashima, Y., Kiyono, T. & Abe, R.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 1 ページ: 31-45
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] マスト細胞腫・GISTにおけるKitチロシンキナーゼの異常局在とオルガネラシグナリング ～;がんシグナルの発信源は細胞内小器官にあった～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 原 泰志, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良.
  • 学会等名: 第160回 日本獣医学会学術集会 シンポジウム 招待講演
  • 招待講演
• [学会発表] マスト細胞白血病・GISTを無限増殖に導くKitチロシンキナーゼのがんシグナルは細胞膜ではなくオルガネラから発信される (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 原 泰志, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第69回 日本細胞生物学会大会
• [学会発表] イマチニブ耐性Kitの阻害に関する新規戦略: M-COPAによる分泌経路の阻害はマスト細胞腫のエンドリソソームにおけるKitのがんシグナルを抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 泰志, 小幡裕希, 堀川啓太, 村田貴嗣, 鈴木恭平, 田﨑靖崇, 椎名 勇, 安部 良
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会 合同年次大会
• [学会発表] 消化管間質細胞腫, マスト細胞腫の無限増殖にはオルガネラでのPI3K-Aktシグナルが必要である ~変異型Kitチロシンキナーゼのゴルジ体, エンド/リソソームへの異常局在とがんシグナリング~ (2016)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 穐枝佑紀, 辻本正彦, 原 泰志, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 消化管間質細胞腫におけるKitチロシンキナーゼのがんシグナリングは細胞膜ではなくゴルジ体で起こる (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀川啓太, 小幡裕希, 高橋剛, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Oncogenic signals by Kit tyrosine kinase occur on the Golgi apparatus in gastrointestinal stromal tumor cells ~ Spatiotemporal analyses of imatinib-resistant and -sensitive Kit signaling ~ (2016)
  • 著者名/発表者名: Obata, Y., Horikawa, K., Takahashi, T., Akieda, Y., Tsujimoto, M., Esumi, H., Nishida, T. & Abe, R.
  • 学会等名: The 41st Naito Conference
  • 発表場所: ホテルシャトーガトレーゼサッポロ, 札幌
  • 年月日: 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] 消化管間質細胞腫におけるKitチロシンキナーゼの異常局在: ゴルジ体に限局したがんシグナリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 穐枝佑紀, 辻本正彦, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第68回 日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: テルサ京都, 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 消化管間質細胞腫における Kit チロシンキナーゼの異常局在とがんシグナリングの関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 穐枝佑紀, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第2回 日本細胞生物学会 若手の会
  • 発表場所: テルサ京都, 京都
• [図書] 消化管間質細胞腫のKitの増殖シグナルは細胞膜ではなくゴルジ体から発信される (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学フォーラム
• [備考] 東京理科大学 生命医科学研究所 安部研究室
  • URL: http://tus-ribsjm.clsv.jp/immunology/
• [備考] 東京理科大学 生命医科学研究所
  • URL: http://www.ribs.tus.ac.jp/
• [備考] 東京理科大学
  • URL: http://www.tus.ac.jp/
• [備考] 東京理科大学 生命医科学研究所 免疫生物学研究部門
  • URL: http://tus-ribsjm.clsv.jp/immunology/