核‐ミトコンドリア間クロストークからのミトコンドリア病発症機構へのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 16K18535
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 石川 香 筑波大学, 生命環境系, 助教 (40734827)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / ミトコンドリア・ダイナミクス / Drp1 / ミトコンドリア分裂 / ミトコンドリア病 / 病態発症機構 / ミトコンドリア / mtDNA / 呼吸機能 / 貧血 / 血球分化 / モデルマウス / ΔmtDNA / Mitophagy

研究成果の概要

ミトコンドリアDNA（mtDNA）の病原性突然変異と、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子の一つであるミトコンドリア分裂因子Drp1の機能不全を併せもつモデルマウスを用いて病態解析を行った結果、Drp1の機能不全はmtDNA突然変異によって引き起こされる病態をより重篤化することが明らかとなった。これはDrp1によるミトコンドリア分裂がmtDNAの突然変異の蓄積による病態発症を抑制する作用があることを意味しており、核とミトコンドリアとの間にクロストークが存在することを示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリア病はその病態発症機構がほとんど理解されておらず、治療法はおろか正確な診断すらもままならない困難な疾患である。本研究は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）に突然変異を有することで病態を発症するマウスに、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子の機能不全を共存させることによって、核DNAのミトコンドリア関連遺伝子とミトコンドリア機能との間にクロストークがあることを見出した。この成果は、ミトコンドリア病の複雑な病態発症機構の一端を明らかにすることにつながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Concentration of mitochondrial DNA mutations by cytoplasmic transfer from platelets to cultured mouse cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Kobayashi K, Yamada A, Umehara M, Oka T, Nakada K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 3 ページ: 0213283-0213283
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213283
  • NAID: 120007133505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquired expression of mutant Mitofusin 2 causes progressive neurodegeneration and abnormal behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Yamamoto S, Hattori S, Nishimura N, Tani H, Mito T, Matsumoto H, Miyakawa T, Nakada K
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 39 号: 9 ページ: 1588-1604
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2139-18.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mito-mice∆ and mitochondrial DNA mutator mice as models of human osteoporosis caused not by aging but by hyperparathyroidism (2018)
  • 著者名/発表者名: Mito Takayuki、Tani Haruna、Suzuki Michiko、Ishikawa Kaori、Nakada Kazuto、Hayashi Jun-Ichi
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 号: 4 ページ: 509-516
  • DOI: 10.1538/expanim.18-0060
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice deficient in the Shmt2 gene have mitochondrial respiration defects and are embryonic lethal. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tani H, Ohnishi S, Shitara H, Mito T, Yamaguchi M, Yonekawa H, Hashizume O, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 425-425
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18828-3
  • NAID: 120007134501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of pharmacokinetic/efficacy analysis of an investigational kisspeptin analog, TAK-448, in quantitatively evaluating anti-tumor growth effect in the rat VCaP androgen-sensitive prostate cancer model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Tanaka A, Kogame A, Watanabe T, Tagawa Y, Matsui H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 828 ページ: 126-134
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.03.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] An administration of TAK-683 at a minimally effective dose for luteinizing hormone stimulation under the absence of the ovary induces luteinizing hormone surge in ovary-intact goats (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanai N, Endo N, Ohkura S, Wakabayashi Y, Matsui H, Matsumoto H, Ishikawa K, Tanaka A, Watanabe T, Okamura H, Tanaka T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 63 号: 3 ページ: 305-310
  • DOI: 10.1262/jrd.2016-184
  • NAID: 130007314605
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic transfer of heritable elements other than mtDNA from SAMP1 mice into mouse tumor cells suppresses their ability to form tumors in C57BL6 mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Akinori、Tani Haruna、Takibuchi Gaku、Ishikawa Kaori、Sakurazawa Ryota、Inoue Takafumi、Hashimoto Tetsuo、Nakada Kazuto、Takenaga Keizo、Hayashi Jun-Ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 493 号: 1 ページ: 252-257
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.035
  • NAID: 120007134703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mutation in TAZ causes mitochondrial respiratory chain disorder without cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Borna NN, Kishita Y, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI, Tokuzawa Y, Kohda M, Nyuzuki H, Yamashita-Sugahara Y, Nasu T, Takeda A, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 62 号: 5 ページ: 539-547
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.165
  • NAID: 40021210340
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in mitochondrial DNA regulate mitochondrial diseases and metastasis but do not regulate aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi JI, Hashizume O, Ishikawa K, Shimizu A.
  • 雑誌名: Curr Opin Genet Dev. 巻: 未定 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1016/j.gde.2016.03.004
  • NAID: 120007135211
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] マウス培養細胞は組織よりも高い割合のミトコンドリアDNA突然変異を許容できる (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川香、小林晃平、山田亮仁、梅原萌、岡敏彦、中田和人
  • 学会等名: 第18回日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] The D210V mutation of Mfn2 in neurons induces different pathologies in severity depends on its expression timing (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa
  • 学会等名: Keystone Symposia “Mitochondrial Biology”
  • 国際学会
• [学会発表] The importance of Mfn2 in neuronal function from juvenile to adult phase (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto, Satoko Hattori, Naoya Nishimura, Takayuki Mito, Hirokazu Matsumoto, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuto Nakada
  • 学会等名: International YoungMito “The 1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists”
  • 国際学会
• [学会発表] Progressive neurodegeneration and abnormal behavior were caused by acquired expression of mutant Mitofusin 2 in neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto, Satoko Hattori, Naoya Nishimura, Takayuki Mito, Hirokazu Matsumoto, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuto Nakada
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The importance of Mfn2 in neuronal function from juvenile to adult phase (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto, Satoko Hattori, Naoya Nishimura, Takayuki Mito, Hirokazu Matsumoto, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuto Nakada
  • 学会等名: The 1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] The D210V mutation of Mfn2 in neurons induces different pathologies in severity depends on its expression timing (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto, Satoko Hattori, Naoya Nishimura, Takayuki Mito, Hirokazu Matsumoto, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuto Nakada
  • 学会等名: Keystone Symposia -Mitochondrial Biology (Z1)-
  • 国際学会
• [学会発表] 神経におけるMfn2のD210V突然変異は発現時期によって重症度の異なる病態を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川香、山本智、服部聡子、西村尚也、三藤崇行、松本寛和、宮川剛、中田和人
  • 学会等名: 第17回日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] ミトコンドリア病の多様な病態発症機構の理解に向けたアプローチ～核-ミトコンドリア間クロストーク～． (2016)
  • 著者名/発表者名: 石川香、堅田俊、小笠原絵美、本間耀、石原孝也、三藤崇行、三原勝芳、林純一、石原直忠、中田和人．
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市.
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] The importance of mitochondrial fission in preventing disease phenotypes induced by a pathogenic mtDNA mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Katada S, Ogasawara E, Homma Y, Ishihara T, Mito T, Mihara K, Hayashi JI, Ishihara N, Nakada K.
  • 学会等名: The 13th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine [ASMRM] and The 16th Conference of Japanese Siciety of Mitochondrial Research and Medicine [J-mit].
  • 発表場所: TKPガーデンシティ品川, Shinagawa, Tokyo, Japan.
  • 年月日: 2016-10-30
  • 国際学会
• [備考] 筑波大学生命環境系 中田・石川研HP
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/nakada_ishikawa/index.html
• [備考] 筑波大学 注目の研究
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/r201903291000.html
• [備考] 筑波大学 生命環境系 中田・石川研究室
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/
• [備考] 筑波大学 生命環境系 中田・石川研究室
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/index.html