内在性antisense RNAによるセレノプロテインP翻訳制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K18707
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 食品科学
• 研究機関: 宮崎大学 (2017-2018); 同志社大学 (2016)
• 研究代表者: 三田 雄一郎 宮崎大学, 医学部, 研究員 (70609122)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: noncoding RNA / セレノプロテインＰ / 翻訳 / SECIS / Selenoprotein P / Translation

研究成果の概要

Sec含有タンパク質のmRNAには、Sec挿入配列(SECIS)が存在する。SECISにSBP2が結合することによってSecがタンパク質に挿入される。Sec含有タンパク質の1つであるセレノプロテイン P (SeP)には関連するlong ncRNA (L-IST)が存在する。そこでL-ISTがSePに与える影響を検証した。HepG2細胞にL-ISTを発現させたところ、SeP mRNA非依存的にタンパク質量が減少した。そのメカニズムはSeP mRNAとSBP2の結合阻害による翻訳抑制だった。以上の結果からL-ISTはSECISの機能を阻害し、SePの翻訳を抑制する新規ncRNAと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病で増加し、糖尿病を増悪させる因子として知られているSelenoprotein P(SeP)のタンパク質レベルを抑制する新規のnoncoding RNAであるL-ISTを発見し、メカニズムの解析を行った。その結果、L-ISTはSeP mRNAの翻訳段階を特異的に抑制することが分かった。SePはSECISを利用するという特殊な翻訳様式を示しており、L-ISTを標的にすることにより血中SeP高値の糖尿病患者への副作用の少ない糖尿病治療法を開発できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired adaptation of energy intake induces severe obesity in aged mice on a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 7 号: 3 ページ: e13989-e13989
  • DOI: 10.14814/phy2.13989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution of oxidized DJ-1 in Parkinson’s disease-related sites in the brain and in the peripheral tissues: effects of aging and a neurotoxin (2018)
  • 著者名/発表者名: Mita Yuichiro、Kataoka Yuto、Saito Yoshiro、Kashi Takuma、Hayashi Kojiro、Iwasaki Asa、Imanishi Takanori、Miyasaka Tomohiro、Noguchi Noriko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 12056-12056
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30561-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of peripheral ghrelin signaling via the vagus nerve in ghrelin receptor?restored GHSR-null mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Waise T.M. Zaved、Toshinai Koji、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 681 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P-neutralizing antibodies improve insulin secretion and glucose sensitivity in type 2 diabetes mouse models (2017)
  • 著者名/発表者名: Mita Yuichiro、Nakayama Kaho、Inari Shogo、Nishito Yukina、Yoshioka Yuya、Sakai Naoko、Sotani Kanade、Nagamura Takahiro、Kuzuhara Yuki、Inagaki Kumi、Iwasaki Miki、Misu Hirofumi、Ikegawa Masaya、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1658-1658
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01863-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takayama H, Saito Y, Mita Y, Kikuchi A, Ishii KA, Chikamoto K, Kanamori T, Tajima N, Lan F, Takeshita Y, Honda M, Tanaka M, Kato S, Matsuyama N, Yoshioka Y, Iwayama K, Tokuyama K, Akazawa N, Maeda S, Takekoshi K, Matsugo S, Noguchi N, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 23 ページ: 508-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-Glutamate is metabolized in the heart mitochondria. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ariyoshi, M. Katane, K. Hamase, Y. Miyoshi, M. Nakane, A. Hoshino, Y. Okawa, Y. Mita, S. Kaimoto, M. Uchihashi, K. Fukai, K. Ono, S. Tateishi, D. Hato, R. Yamanaka, S. Honda, Y. Fushimura, E. Iwai-Kanai, N. Ishihara, M. Mita, H. Homma, and S. Matoba.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 43911-43911
  • DOI: 10.1038/srep43911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxidation and interaction of DJ-1 with 20S proteasome in the erythrocytes of early stage Parkinson's disease patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Saito, Y. Akazawa-Ogawa, A. Matsumura, K. Saigoh, S. Itoh, K. Sutou, M. Kobayashi, Y. Mita, M. Shichiri, S. Hisahara, Y. Hara, H. Fujimura, H. Takamatsu, Y. Hagihara, Y. Yoshida, T. Hamakubo, S. Kusunoki, S. Shimohama, N. Noguchi
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 29 号: 1 ページ: 30793-30793
  • DOI: 10.1038/srep30793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規noncoding RNA -L-IST-によるselenoprotein P翻訳制御メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三田雄一郎、斎藤芳郎、内田理沙、安原小百合、野口範子
  • 学会等名: 第４回セレン研究会
• [学会発表] Selenoprotein P のN末端フラグメントの調製と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 星野恭幸, 三田雄一郎, 野口範子, 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第４１回分子生物学会年会
• [学会発表] 膵β細胞モデルMIN6における過剰Selenoprotein Pによる小胞体ストレス応答の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長村尭浩, 稲荷尚吾, 北原那美，三田雄一郎, 野口範子, 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第４１回分子生物学会年会
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPを標的とするインスリン抵抗性治療薬の開発を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文、三田雄一郎、斎藤芳郎、篁俊成
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Serenoprotein P 中和抗体を用いた糖尿病治療の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三田雄一郎、中山華穂、稲荷尚吾、野口範子、斎藤芳郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインPによる膵β細胞障害および中和抗体による抑制：糖尿病モデル動物への効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎、三田雄一郎、稲荷尚吾、長村尭浩、北原那美、御簾博文、篁俊成、野口範子
  • 学会等名: 第７１回日本酸化ストレス学会
• [学会発表] 膵β細胞モデルMIN6におけるセレン代謝とビタミンEの添加効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎、中尾昌平、稲荷尚吾、三田雄一郎、野口範子
  • 学会等名: 第29回 ビタミンE研究会、Kyoto、27 Janurary 2018
• [学会発表] Selenoprotein Pに対する中和抗体は糖尿病モデルマウスの病態を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三田雄一郎
  • 学会等名: 第６回南九州糖尿病シンポジウム 2018年 3月 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] non-coding RNAによるSelenoportein P翻訳抑制メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三田 雄一郎、斎藤 芳郎、内田 理沙、安原 小百合、横大路 将、野口 範子.
  • 学会等名: Conbio 2017 2017/12/6-9 神戸
• [学会発表] 糖尿病関連タンパク質Selenoprotein Pの翻訳を抑制する内在性long non-coding RNAの発現変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田 理沙、三田 雄一郎、安原 小百合、横大路 将、斎藤 芳郎、野口 範子.
  • 学会等名: Conbio 2017 2017/12/6-9 神戸
• [学会発表] The significance of selenoprotein P expression in pancreatic beta-cell line MIN6. (2017)
  • 著者名/発表者名: S Nakao, Y Mita, N Noriko, and Yoshiro Saito
  • 学会等名: Se2017, Stockholm Sweden, 14 August 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞モデルMIN6はセレノプロテインP発現を介して抗酸化システムを維持する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中尾 昌平、三田 雄一郎、斎藤 芳郎、野口 範子
  • 学会等名: Conbio 2017 2017/12/6-9 神戸
• [学会発表] 膵β細胞モデルMIN6における過剰Selenoprotein Pによるセレン運搬作用を介したERストレス誘導メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長村 尭浩、稲荷 尚吾、三田 雄一郎、野口 範子、斎藤 芳郎
  • 学会等名: Conbio 2017 2017/12/6-9 神戸
• [学会発表] 膵β細胞モデルMIN6におけるSelenoprotein Pのセレン運搬メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長村 尭浩、稲荷 尚吾、三田 雄一郎、野口 範子、斎藤 芳郎
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学 2017/6/28-29 筑波
• [学会発表] 血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインP に対する中和抗体は、糖代謝および脂質代謝を改善する (2017)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎、三田雄一郎、野口範子
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会、京都大学百周年時計台記念館、15 June 2017
• [学会発表] Novel Mitochondrial Protein D-glutamate Cyclase Decreases During the Progression of Heart Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: S Tateishi, M Ariyoshi, M Katane, K Hamase, Y Miyoshi, M Nakane, A Hoshino, Y Okawa, Y Mita, S Kaimoto, M Uchihashi, K Fukai, K Ono, D Hato, R Yamanaka, S Honda, Y Fushimura, E Kwai-Kanai, N Ishihara, M Mita, H Homma, S Matoba
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017 2017/11/11-15 Anaheim USA
  • 国際学会
• [学会発表] 内在性long non-coding RNAによる新規Selenoprotein P翻訳制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 三田雄一郎, 斎藤芳郎, 内田理沙, 安原小百合, 野口範子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 糖尿病関連タンパク質selenoprotein Pの翻訳を抑制する内在性long non-coding RNAの効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田理沙, 三田雄一郎, 安原小百合, 斎藤芳郎, 野口範子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Jurkat細胞のSelenoprotein P取り込みに関与するApoER2の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堺菜穂子, 三田雄一郎, 吉岡佑弥, 野口範子, 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Selenoprotein Pの中和抗体による耐糖能異常及びインスリン分泌能の改善 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三田雄一郎, 中山華穂, 稲荷尚吾, 西藤有希奈, 吉岡佑弥, 曽谷奏, 高部稚子, 御簾博文, 篁俊成, 高橋和彦, 野口範子, 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第69回 日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-08-30
• [学会発表] セレノプロテインPの阻害抗体による糖尿病治療効果の解析-インスリン抵抗性及び分泌能を改善する抗体医薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三田雄一郎, 中山華穂, 稲荷尚吾, 西藤有希奈, 吉岡佑弥, 曽谷奏, 高部稚子, 御簾 博文, 篁 俊成, 高橋和彦, 野口範子, 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [備考] 膵臓のインスリン産生とインスリン抵抗性の両方を改善する物質を 世界で初めて発見
  • URL: https://www.doshisha.ac.jp/attach/news/OFFICIAL-NEWS-JA-5377/92271/file/besshi.pdf