| 研究課題/領域番号 |
16K18913
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
薬師寺 文華 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (40548476)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | ケミカルエピジェネティクス / ヒストンメチル化 / ポリコーム抑制複合体２ / ヒストン変異 / ドライバー遺伝子変異 / スクリーニング / エピジェネティクス / ヒストン / リジンメチル化 / 低分子化合物 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では小児脳幹グリオーマドライバー遺伝子変異 H3K27M に着目し、ヒストン H3K27 メチル化モジュレータの創製を行った。H3K27 メチル化酵素 PRC2 活性促進剤の創製研究では、EED 結合性鎖状ペプチドをもとに構造展開を行なうことで、リード化合物より強力な作用を示す環状ペプチドを獲得した。また、分子内水素結合による配座固定が所望の作用発現に重要であることを見出した。ヒストン H3K27M 機能阻害剤の創製研究では、化合物アレイによるヒストン親和性化合物の探索を行った。親和性を示す化合物を見出したものの、再合成した化合物ではスクリーニング結果を再現することができなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒストン H3K27M 変異が報告されて以来、小児脳幹グリオーマの新規治療法開発が盛んに行われており、H3K27 メチル化増加を目的とした脱メチル化酵素阻害剤の探索が主流になっている。一方、申請者は独自のアプローチとして PRC2 活性促進剤および H3K27M 機能阻害剤を見出すことで H3K27 メチル化増加を狙う点を特色としており、エピゲノム創薬分野において高い新規性、独創性を有している。現在細胞評価系でも有効な PRC2 活性促進剤および H3K27M 機能阻害剤は報告例がないことから、新規化学プローブの獲得および新規治療薬創製への展開が期待される。
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