統合失調症における認知機能障害の原因解明と治療法への探求

• 研究課題/領域番号: 16K18933
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 宇野 恭介 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30608774)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 統合失調症 / 認知機能障害 / LTP / 認知記憶障害 / 雌雄差 / 行動薬理 / 認知機能 / エストロゲン

研究成果の概要

精神疾患関連因子Shati/Nat8lはうつ病や統合失調との関連性が示唆されている。本研究ではこのShati/Nat8l遺伝子改変（Shati KO）マウスを用いて行動薬理学、および電気生理学的解析を行い認知機能との関連性を検討した。
Shati KOマウスでは野生型（WT）マウスに比べて、認知行動の障害が雌性マウスでのみ確認された。本マウスでの電気生理学検討により雌性マウスではシナプス長期増強（LTP）の減弱が確認された。Shati KOマウスでのこれらの障害は、海馬CA3領域へのアデノ随伴ウイルスを用いたShati/Nat8lの発現増強によりWTマウスと同程度まで回復した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症患者においては陽性症状・陰性症状・認知機能障害が主な症状であるが、一貫して全ての患者に発現している症状は認知機能障害である。統合失調症にはグルタミン・ドパミンなど様々な仮説が提唱されているが、現在までにShati遺伝子は様々な精神失患に関連することを報告してきており、さらにこの遺伝子が認知記憶障害にも関与していることが判明すれば、モデル動物作成が未だ確定されていない統合失調症モデル動物として今後の統合失調症の病因解明などに大いなる前進が期待できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of transmembrane protein 168 in the mouse nucleus accumbens induces anxiety and sensorimotor gating deficit (2017)
  • 著者名/発表者名: Fu Kequan、Miyamoto Yoshiaki、Sumi Kazuyuki、Saika Eriko、Muramatsu Shin-ichi、Uno Kyosuke、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 12 ページ: e0189006-e0189006
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0189006
  • NAID: 120006402038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral impairment in SHATI/NAT8L knockout mice via dysfunction of myelination development (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumi Kazuyuki、Uno Kyosuke、Noike Hiroshi、Tomohiro Takenori、Hatanaka Yasumaru、Furukawa-Hibi Yoko、Nabeshima Toshitaka、Miyamoto Yoshiaki、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16872-16872
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17151-1
  • NAID: 120006402037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of the accumbal osteopontin-interacting transmembrane protein 168 in methamphetamine-induced place preference and hyperlocomotion in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Fu Kequan、Miyamoto Yoshiaki、Otake Kazuya、Sumi Kazuyuki、Saika Eriko、Matsumura Shohei、Sato Naoki、Ueno Yuka、Seo Seunghee、Uno Kyosuke、Muramatsu Shin-ichi、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13084-13084
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13289-0
  • NAID: 120006402035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal N-Acetylaspartate Synthetase Shati/Nat8l Regulates Depression-Like Behaviors via mGluR3-Mediated Serotonergic Suppression in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yoshiaki、Iegaki Noriyuki、Fu Kequan、Ishikawa Yudai、Sumi Kazuyuki、Azuma Sota、Uno Kyosuke、Muramatsu Shin-ichi、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 20 号: 12 ページ: 1027-1035
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx078
  • NAID: 120006402036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methamphetamine induces (2017)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Miyazaki T, Sodeyama K, Miyamoto Y, Nitta A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 3 ページ: e0174196-e0174196
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174196
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased DNA methylation in the Shati/Nat8l promoter in both patients with schizophrenia and a methamphetamine-induced murine model of schizophrenia-like phenotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Kikuchi Y, Iwata M, Uehara T, Matsuoka T, Sumiyoshi T, Okamoto Y, Jinno H, Takada T, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 6 ページ: e0157959-e0157959
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157959
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Attenuation of the formation of CPP by methamphetamine in Shati/Nat8l overexpressed mice in the prefrontal cortex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haddar M, Uno K, Muramatsu SI, Nitta A.
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Attenuation pharmacological effects of methamphetamine by Piccolo knockdown in the nucleus accombens in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusui Y, Uno K, Ge B, Morishita S, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Nitta A.
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral impairment via delay myelination development in the prefrontal cortex of SHATI/NAT8L knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta A, Sumi K, Noike H, Miyamoto Y, Uno K.
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Sexual differences of cognitive impairment induced by deletion of Shati/Nat8l. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Endo K, Sumi K, Hadda Mr, Muramatsu SI, Miyamoto Y, Nitta A.
  • 学会等名: CINP 31th World Congress (CINP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effects of accumbal transmembrane protein 168 (TMEM168) on methamphetamine-induced place. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta A, Fu K, Otake K, Sumi K, Saika E, Sato N, Ueno Y, Uno K, Muramatsu SI, Miyamoto Y.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto); 2018 Jul 1-6; Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Cognitive dysfunction induced by the deletion of NAA synthase Shati/NatSI in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uno K, EndoK, Sumi K, Meriem H, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto); 2018 Jul 1-6; Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effects of Shati/Nat81 overexpression in the medial prefrontal cortex on the methamphetamine induced-CPP in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haddar M, Uno K, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto); 2018 Jul 1-6; Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory effect of knockdown Piccolo on methamphetamine-induced behavioral changes via dopamine/GABA release in the nucleus accumbens of mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusui Y, Uno K, Ge B, Morishita S, Miyamoto Y, Muramatsu SI, Nitta A
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto); 2018 Jul 1-6; Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral impairment associated with dysfunction of myelination by Shati/Nat8L deficit in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noike H, Sumi K, Uno K, Tomohiro T, Hatanaka Y, Miyamoto Y, Nitta A.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto); 2018 Jul 1-6; Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Vulnerability of social defeats in the overexpressed striatal SHATI/NATSL in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyanishi H, Uno K, Miyazaki T, Sodeyama K, Fuziwara T, Muramatsu SI, Miyamoto SI, Nitta A.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto); 2018 Jul 1-6; Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Attenuation of methamphetamine-induced CPP by Shati/Nat8l overexpression in medial prefrontal cortex of mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haddar M, Uno K, Azuma K, Muramatsu SI, Nitta A.
  • 学会等名: The Third International Symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network.
  • 国際学会
• [学会発表] 線条体のShati/Nat8lはうつ様症状発症の脆弱性を決定づける (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Uno, Hajime Miyanishi, Toh Miyazaki, Kengo Sodeyama, Toshiyuki Fuziwara, Shin-ichi Muramatsu, Atsumi Nitta
  • 学会等名: 日本薬理学会
• [学会発表] Deletion of Shati/Nat8l in mice show antianxiety, and sexual differences of learning abilitiy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Uno, Kazuyuki Sumi, Haddar Meriem, Shin-ichi Muramatsu, Yoshiaki Miyamoto, Atsumi Nitta
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Induction system of Shati/Nat8L expression by methamphetamine via dopamine D1 signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Miyazaki T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The combination of presynaptic cytomatrix protein Piccolo knockdown in the prefrontal cortex and mild social defeat stress induces schizophrenia-like behaviors in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Hamatani K, Inagaki R, Sato K, Muramatu SI, Nabeshima T, Uno K, Nitta A
  • 学会等名: The 5th Congress of AsCNP 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of SHATI/NAT8L overexpression in the striatum on social stress sensitivity in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Uno K, Nakano F, Nishizono H, Muramatsu SI , Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Enhanced locomotor activity and impaired prepulse inhibition induced by presynaptic cytomatrix protein Piccolo knockdown in the amygdala of mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamatani K, Miyamoto Y, Oketani Y, Muramatsu SI , Uno K, Nitta A
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] マウス側坐核におけるPiccolo ノックダウンのドパミン遊離とメタンフェタミン誘発行動抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野恭介, 葛斌, 村松慎一, 日比陽子, 鍋島俊隆, 宮本嘉明, 新田淳美
  • 学会等名: 平成28年度日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] マウス側坐核におけるShati/Nat8L の発現制御メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野恭介、宮崎杜夫、宮本嘉明、新田淳美
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第５９回日本神経化学大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 精神疾患関連遺伝子Shati/Nat8l の遺伝子発現メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇野恭介, 宮崎杜夫, 宮本嘉明, 袖山健吾, 新田淳美
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] マウス線条体でのN-アセチルアスパラギン酸合成酵素Shati/Nat8l過剰発現によるうつ病モデル動物の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本嘉明, 家垣典幸, 傅柯ぜん;, 鷲見和之, 村松慎一, 鍋島俊隆, 宇野 恭介, 新田淳美
  • 学会等名: 第13回うつ病学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] Overexpression of Shati/Nat8l in the dorsal striatum induces depression-like behaviors in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sodeyama K, Fuzisawa K, Miyazaki T, Uno K, Muramatsu S, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] Knockdown Piccolo suppressed Methamphetamine-induced behavioral changes and dopamine release in the nucleus accumbens of mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ge B, Morishita S, Uno K, Muramatsu S, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] マウス背側線条体におけるN-アセチル転移酵素Shati/Nat8Lの過剰発現のうつ様行動増強作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 袖山健吾, 藤原俊幸, 宮崎杜夫, 宇野恭介, 村松慎一, 鍋島俊隆, 宮本嘉明, 新田淳美
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] マウス線条体におけるShati/Nat8l 過剰発現のうつ病発症に対する脆弱性形成作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 袖山健吾, 宮崎杜夫, 宇野恭介, 鷲見和之, 藤原俊幸, 村松慎一, 宮本嘉明, 新田淳美
  • 学会等名: 第６７回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] Shati/Nat8l and N-acetylaspartate (NAA) Have Important Roles in Regulating Nicotinic Acetylcholine Receptors in Neuronal and Psychiatric Diseases in Animal Models and Humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsumi Nitta, Hiroshi NoikeKazuyuki SumiHajime MiyanishiTakuya TanakaKazuya TakaokaMiyuki NagakuraNoriyuki IegakiJin-ichiro KajiYoshiaki MiyamotoShin-Ichi MuramatsuKyosuke Uno
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: Springer, Singapore
  • ISBN: 9789811084874
• [産業財産権] プロポリスのミセル化抽出物を有効成分とする認知機能改善剤 (2016)
  • 発明者名: 5) 新田淳美, 鷲見和之, 野池悠, 宇野恭介
  • 権利者名: 5) 新田淳美, 鷲見和之, 野池悠, 宇野恭介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-151747
  • 出願年月日: 2016-08-02