チューブリンアセチル化修飾による微小管機能の制御と内分泌調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K18982
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 中倉 敬 帝京大学, 医学部, 講師 (60568658)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 微小管 / αチューブリン / アセチル化修飾 / 下垂体 / ACTH細胞 / グルココルチコイド受容体 / ATAT1 / 核移行 / 翻訳後修飾 / チューブリン

研究成果の概要

微小管はαとβチューブリンにより構築される管状構造であり、細胞骨格として細胞質にはり巡らされるだけでなく、細胞内輸送時の配送レールとしての役割も担っている。特に、αチューブリンは微小管内腔に面する40番目のリジン残基がアセチル化修飾されることが知られるが、下垂体の内分泌細胞における役割は不明であった。そこで本研究では、マウス下垂体ACTH細胞株AtT20を用いて細胞生物学的解析を行い、①アセチル化酵素ATAT1の遺伝子発現がホルモンによる調節を受けることや、②アセチル化修飾がグルココルチコイド受容体の核移行を促進させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を遂行することで、αチューブリンアセチル化修飾の内分泌細胞における新しい役割を明らかにできた。チューブリンのアセチル化修飾は神経細胞やがん細胞を含む多種多様な細胞で確認されているが、内分泌細胞での機能を明らかにしたのは本研究が初となる。今後、分子レベルで作用点を明らかにすることができれば、内分泌調節における新しい細胞応答モデルの提唱につながる。さらに、本研究の成功によって、将来的に修飾そのものや修飾酵素を標的とした新しい治療薬の開発および病態に対する治療戦略の確立につながる可能性もあることから、本研究による社会的貢献度は高い。

研究成果

• [雑誌論文] Resolvin E3 Attenuates Allergic Airway Inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Aoki-Saito H, Fukuda H, Ikeda H, Koga Y, Yatomi M, Tsurumaki H, Maeno T, Saito T, Nakakura T, Mori T, Yanagawa M, Abe M, Sako Y, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Shuto S, Hisada T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: Nov;33(11) 号: 11 ページ: 12750-12759
  • DOI: 10.1096/fj.201900283r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and functional characterization of drug transporters in brain microvascular endothelial cells derived from human induced pluripotent stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Kurosawa T, Tega Y, Higuchi K, Yamaguchi T, Kawabata K, Nakakura T, Mochizuki T, Kusuhara H, Deguchi Y
  • 雑誌名: Mol Pharm. 巻: 15 号: 12 ページ: 5546-5555
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic localization of α-tubulin acetyltransferase ATAT1 through the cell cycle in human fibroblastic KD cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nekooki-Machida Y, Nakakura T, Nishijima Y, Tanaka H, Arisawa K, Kiuchi Y, Miyashita T, Hagiwara H.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 51 号: 4 ページ: 217-226
  • DOI: 10.1007/s00795-018-0195-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterisation of CD9-positive pituitary adult stem/progenitor cells in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Kotaro、Fujiwara Ken、Yoshida Saishu、Nakakura Takashi、Arae Ken、Tsukada Takehiro、Hasegawa Rumi、Takigami Shu、Ohsako Shunji、Yashiro Takashi、Kato Takako、Kato Yukio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23923-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATAT1 is essential for regulation of homeostasis-retaining cellular responses in corticotrophs along hypothalamic-pituitary-adrenal axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Suzuki T, Torii S, Asano-Hoshino A, Nekooki-Machida Y, Tanaka H, Arisawa K, Nishijima Y, Susa T, Okazaki T, Kiuchi Y, Hagiwara H.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 370 号: 1 ページ: 169-178
  • DOI: 10.1007/s00441-017-2654-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of zinc finger MYND-type containing 10 (zmynd10) affects cilia integrity and axonemal localization of dynein arms, resulting in ciliary dysmotility, polycystic kidney and scoliosis in medaka (Oryzias latipes) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi D, Asano-Hoshino A, Nakakura T, Nishimaki T, Ansai S, Kinoshita M, Ogawa M, Hagiwara H, Yokoyama T
  • 雑誌名: Dev Biol. 巻: 430 号: 1 ページ: 69-79
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2017.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4. (2017)
  • 著者名/発表者名: J. Negishi, Y. Omori, M. Shindo, H. Takanashi, S. Musha, S. Nagayama, J. Hirayama, H. Nishina, T. Nakakura, C. Mogi, K. Sato, F. Okajima, Y. Mochimaru, H. Tomura
  • 雑誌名: J. Recept. Signal Transduct. Res. 巻: - 号: 4 ページ: 401-408
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and localization of forkhead 1 box protein FOXJ1 in S100β-positive multiciliated cells of the rat pituitary. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Suzuki T, Horiguchi K, Fujiwara K, Tsukada T, Asano-Hoshino A, Tanaka H, Arisawa K, Nishijima Y, Nekooki-Machida Y, Kiuchi Y, Hagiwara H
  • 雑誌名: Medical molecul. Morphol. 巻: 50 号: 2 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1007/s00795-016-0148-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imorin: a sexual attractiveness pheromone in female red-bellied newts (Cynops pyrrhogaster). (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakada, T., Toyoda, F., Matsuda, K., Nakakura, T., Hasunuma, I., Yamamoto, K., Onoue, S., Yokosuka, M. and Kikuyama, S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - 号: 1 ページ: 41334-41334
  • DOI: 10.1038/srep41334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Easy detection of hormone secretion from LβT2 cells by using Gaussia luciferase (2017)
  • 著者名/発表者名: Satou K, Mochimaru Y, Nakakura T, Kusada T, Negishi J, Musha S, Yoshimura N, Kato Y, Tomura H
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 63 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1262/jrd.2016-174
  • NAID: 130007314627
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular localization of α-tubulin acetyltransferase ATAT1 in rat ciliated cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Suzuki T, Nemoto T, Tanaka H, Asano-Hoshino A, Arisawa K, Nishijima Y, Kiuchi Y, Hagiwara H
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 49 号: 3 ページ: 133-143
  • DOI: 10.1007/s00795-015-0132-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenalectomy facilitates the ATAT1 expression and α-tubulin acetylation in ACTH-producing corticotrophs (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Nemoto T, Suzuki T, Asano-Hoshino A, Tanaka H, Arisawa K, Nishijima Y, Kiuchi Y, Hagiwara H
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 366 号: 2 ページ: 363-370
  • DOI: 10.1007/s00441-016-2441-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of THY1 as a novel thyrotrope marker and THY1 antibody-mediated thyrotrope isolation in the rat anterior pituitary gland (2016)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Nakakura T, Yoshida S, Tsukada T, Kanno N, Hasegawa R, Takigami S, Ohsako S, Kato T, Kato Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 480 号: 2 ページ: 273-279
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ラット下垂体前葉に分布する有窓型内皮細胞の単離と培養系の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬、鈴木健史、萩原治夫
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会およびシンポジウム 埼玉大会
• [学会発表] ラット下垂体前葉からの有窓型内皮細胞の単離と培養条件の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬、鈴木健史、萩原治夫
  • 学会等名: 第46回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] The endocrinal signal transduction systems in the mouse corticotroph cell line AtT20 cells are finely tuned by the α-tubulin acetylation of microtubules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Suzuki T, Hagiwara H
  • 学会等名: The 19th Congress of the International Federation of Associations of Anatomists (IFAA 2019).
  • 国際学会
• [学会発表] 下垂体ACTH産生細胞におけるαチューブリンアセチル化修飾の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬、鈴木健史、萩原治夫
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] ラット下垂体S100β陽性線毛細胞の分子形態学的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬、鈴木健史、堀口幸太郎、藤原研、塚田岳大、萩原治夫
  • 学会等名: 第43回日本比較内分泌学会およびシンポジウム
• [学会発表] ラット下垂体線毛細胞の分子形態学的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬、鈴木健史、堀口幸太郎、藤原研、塚田岳大、萩原治夫
  • 学会等名: 第33回 日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] ラット下垂体S100β陽性線毛細胞におけるFOXJ1の発現解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬、鈴木健史、浅野安信、田中秀幸、有澤謙二郎、西島良美、猫沖陽子、木内克子、萩原治夫
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学 坂本キャンパス（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] ACTH細胞のGR核移行におけるαチューブリンアセチル化修飾の機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬，鈴木健史，萩原治夫
  • 学会等名: 第42回日本比較内分泌学会大会
• [学会発表] 下垂体ACTH細胞株AtT20を用いたαチューブリンアセチル化修飾の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬，鈴木健史，萩原治夫
  • 学会等名: 第44回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 下垂体門脈系の形成に関わる細胞群とその機序． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬
  • 学会等名: 第44回日本神経内分泌学会学術集会シンポジウム「下垂体の発生」
  • 招待講演
• [学会発表] 下垂体ACTH細胞におけるαチューブリンアセチル化修飾の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬，鈴木健史，萩原治夫
  • 学会等名: 第32回日本下垂体研究会学術集会
• [学会発表] 下垂体ACTH細胞の機能調節におけるチューブリンアセチル化修飾の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬，鈴木健史，萩原治夫
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ACTH細胞の機能調節に対するチューブリンアセチル化の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中倉敬，鈴木健史，萩原治夫
  • 学会等名: 第41回日本比較内分泌学会大会
  • 発表場所: 北里大学 相模原キャンパス（神奈川県・相模原市）
  • 年月日: 2016-12-09
• [図書] 動物学の百科事典 (2018)
  • 著者名/発表者名: 公益社団法人日本動物学会 (編集)
  • 総ページ数: 800
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 9784621303092