ABC輸送体による脂質メディエーター排出が乳癌微小環境に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 16K19055
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 山田 顕光 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90567603)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 乳癌 / ABC輸送体 / S1P / 癌微小環境 / 乳癌幹細胞 / スフィンゴシン１リン酸 / 微小環境 / 脂質メディエーター

研究成果の概要

ABC輸送体過剰細胞乳癌細胞を用いた細胞実験およびマウスへの同種/異種移植モデルを用いて，脂質メディエ―ターであるスフィンゴシン１リン酸（S1P）がABC輸送体によって汲み出されることで乳癌の発育を促進し，微小環境，特に血管・リンパ管新生を促進させていることを立証した．またヒト乳癌においてもS1P生成酵素とABC輸送体が共発現する乳癌の予後が不良となることを明らかにした．S1Pがヒト乳癌において微小環境に影響を与えて乳癌の増悪に関わっており，S1Pは乳癌治療の標的となりうることが示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、脂質シグナル伝達物質S1Pが生成/排出のサイクルを介して乳癌微小環境に作用し乳癌の増悪に関与していることが示された．現在S1Pシグナルを標的とした治療薬として、S1P受容体修飾薬が，本邦では未承認であるが海外では免疫修飾薬として多発性硬化症に投与されており，潰瘍性大腸炎・関節リウマチなどに対する臨床試験が行われている．今後，S1Pシグナル標的治療が癌治療へ応用される可能性があり，本研究がその一助となることが期待される．

研究成果

• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University/Roswell Park Comprehensive Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Roswell Park Cancer Institute/Virginia Commonwealth University(米国)
• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University/Roswell Park Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] 1.ABCC1-Exported Sphingosine-1-phosphate, Produced by Sphingosine Kinase 1, Shortens Survival of Mice and Patients with Breast Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Nagahashi M, Aoyagi T, Huang WC, Lima S, Hait NC, Maiti A, Kida K, Terracina KP, Miyazaki H, Ishikawa T, Endo I, Waters MR, Qi Q, Yan L, Milstien S, Spiegel S, Takabe K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1059-1070
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0353
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the SphK1/S1P/S1PR1 Axis That Links Obesity, Chronic Inflammation, and Breast Cancer Metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi Masayuki、Yamada Akimitsu、Katsuta Eriko、Aoyagi Tomoyoshi、Huang Wei-Ching、Terracina Krista P.、Hait Nitai C.、Allegood Jeremy C.、Tsuchida Junko、Yuza Kizuki、Nakajima Masato、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Milstien Sheldon、Wakai Toshifumi、Spiegel Sarah、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 7 ページ: 1713-1725
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-1423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lnc RNA H19 is associated with poor prognosis in breast cancer patients and promotes cancer stemness. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Kida K, Adachi S, Yamada A, Sugae S, Narui K, Miyagi Y, Nishi M, Ryo A, Murata S, Taniguchi H, Ichikawa Y, Ishikawa T, Endo I.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 巻: 170(3) 号: 3 ページ: 507-516
  • DOI: 10.1007/s10549-018-4793-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Are breast cancer stem cells the key to resolving clinical issues in breast cancer therapy? (2017)
  • 著者名/発表者名: Shima H，Yamada A, Ishikawa T, Endo I
  • 雑誌名: Gland Surgery 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 82-88
  • DOI: 10.21037/gs.2016.08.03
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Operation with less adjuvant therapy for elderly breast cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Narui K, Sugae S, Shimizu D, Takabe K, Ichikawa Y, Ishikawa T, Endo I
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 204 号: 2 ページ: 410-417
  • DOI: 10.1016/j.jss.2016.05.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial Fluid Sphingosine-1-Phosphate in Murine Mammary Gland and Cancer and Human Breast Tissue and Cancer Determined by Novel Methods. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yamada A, Miyazaki H, Allegood JC, Tsuchida J, Aoyagi T, Huang WC, Terracina KP, Adams BJ, Rashid OM, Milstien S, Wakai T, Spiegel S, Takabe K.
  • 雑誌名: J Mammary Gland Biol Neoplasia 巻: 21 号: 1-2 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1007/s10911-016-9354-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate phosphatase 2 promotes disruption of mucosal integrity, and contributes to ulcerative colitis in mice and humans (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang WC, Liang J, Nagahashi M, Avni D, Yamada A, Maceyka M, Wolen AR, Kordula T, Milstien S, Takabe K, Oravecz T, Spiegel S
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 8 ページ: 2945-2958
  • DOI: 10.1096/fj.201600394r
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate in the lymphatic fluid determined by novel methods. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yamada A, Aoyagi T, Allegood J, Wakai T, Spiegel S, Takabe K
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 号: 12 ページ: e00219-e00219
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Sphingosine-1- phosphate Produced by Sphingosine Kinase 1 and Exported via ABCC1 Shortens Survival of Mice and Humans with Breast Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Nagahashi M, Aoyagi T, Huang W-C, Lima S, Miyazaki H, Narui K, Ishikawa T, Endo I, Waters MR, Milstien S, Spiegel S, Takabe K
  • 学会等名: 40th Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] argeting the SphK1/S1P/S1PR1 axis that connects obesity, chronic inflammation, and breast cancer metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yamada A, Aoyagi T, Huang W-C, Terracina KP, Hait N, Allegood JC, Tsuchida J, Nakajima M, Katsuta E, Milstien S, Wakai T, Spiegel S, Takabe K
  • 学会等名: 40th Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Long non-coding RNA H19 promotes cancer stemness and worsen breast cancer survival (2017)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Kida K, Yamada A, Sugae S, Narui K, Miyagi Y, Ryo A, Ichikawa Y, Ishikawa T, Endo I
  • 学会等名: 40th Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ABCC11はスフィンゴシン１リン酸（S1P）を輸送して微小環境を整え，乳癌の増殖に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.山田顕光，永橋昌幸，鈴木千穂，足立祥子，島秀栄，菅江貞亨，成井一隆，市川靖史，高部和明，石川孝，遠藤格
  • 学会等名: 第26回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] 肥満によって促進される乳癌の血管新生に対する抗スフィンゴシン-1-リン酸受容体治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永橋昌幸、大渓彩香、遠藤麻巳子、土田純子、諸和樹、庭野稔之、辰田久美子、利川千絵、長谷川美樹、 五十嵐麻由子、中島真人、小山諭、山田顕光、青柳智義、高部和明、若井俊文
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 当院の超高齢者乳癌に対する集学的治療の現状 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田顕光、成井一隆、足立祥子、田辺美樹子、島秀栄、喜多久美子、菅江貞亨、市川靖史、石川孝、遠藤格
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2016-04-15