肺動脈性肺高血圧症モデルマウスにおける内皮間葉転換の肺血管リモデリングへの作用

• 研究課題/領域番号: 16K19101
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 西村 倫太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (00756091)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / 内皮間葉転換 / 内膜病変 / 肺高血圧症 / 内皮前駆細胞 / 肺血管リモデリング / 血管新生

研究成果の概要

肺動脈性肺高血圧症の特徴とされる内膜病変を形成するSugen5416+低酸素暴露(Su+Hypo)モデルにおいて、フローサイトメトリーや免疫組織染色によりEndMTの定量化・局在の検討を行ったところ、低酸素暴露単独モデルのSMA+/CD31+CD45- cells (内皮マーカーが残存したEndMT)が一過性に微増するのみであるのに対し、Su+Hypoモデルにおいては持続的に増加した。遺伝子改変マウスを用いた細胞追跡実験では、内皮マーカーが消失するEndMTは両モデルで認めており、内膜病変形成には内皮機能を維持したPVECsのEndMTが関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在の肺動脈性肺高血圧症(PAH)の治療薬は過剰な肺血管収縮を標的とした肺血管拡張薬であるが、肺血管を構成する細胞群の異常増殖や形質変化に伴う機能不全が病態形成に深く関与し、新たな治療標的となり得る。
内皮間葉転換(EndMT)は間葉系細胞の供給源として作用するのみではないと考えられる。PAHにおいてEndMTが直接的な間葉系細胞増殖に寄与するのか、機能的に作用しAngiogenesis等を誘導するのかを検討することで、内膜病変を中心としたPAHの病態メカニズムが明らかになり、ひいては新規治療法の開発に結び付くことが期待できる

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics and prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension and a concomitant psychiatric disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajima H, Kasai H, Tanabe N, Sugiura T, Miwa H, Naito A, Suda R, Nishimura R, Sanada TJ, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Pulm Circ. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/2045894019836420
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effectiveness of pulmonary vasodilators on pulmonary hypertension associated with POEMS syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Nishimura R, Sugimoto S, Sakao S, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respirol Case Rep. 巻: 27;7(4) 号: 4
  • DOI: 10.1002/rcr2.411
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Outcome of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension at a Single Japanese Pulmonary Endarterectomy Center (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Hideki、Tanabe Nobuhiro、Jujo Takayuki、Kato Fumiaki、Anazawa Rie、Yamamoto Keiko、Naito Akira、Kasai Hajime、Nishimura Rintaro、Suda Rika、Sugiura Toshihiko、Sakao Seiichiro、Ishida Keiichi、Masuda Masahisa、Tatsumi Koichiro
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 5 ページ: 1428-1436
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1242
  • NAID: 130006725978
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Partial anomalous pulmonary venous return with dual drainage to the superior vena cava and left atrium with pulmonary hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Jujo T, Sugiura T, Matsuura K, Kobayashi T, Naito A, Shimazu K, Kasai H, Suda R, Nishimura R, Ikari J, Sakao S, Tanabe N, Matsumiya G, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep. 巻: 7;25 ページ: 112-115
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2018.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isolation and characterization of endothelial-to-mesenchymal transition cells in pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Carrier EJ, Talati MH, Rathinasabapathy A, Chen X, Nishimura R, Tada Y, Tatsumi K, West J.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 314(1) 号: 1 ページ: 118-126
  • DOI: 10.1152/ajplung.00296.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vildagliptin ameliorates pulmonary fibrosis in lipopolysaccharide-induced lung injury by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Tada Y, Gladson S, Nishimura R, Shimomura I, Karasawa S, Tatsumi K, West J.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 177-187
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0660-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelial cell-related autophagic pathways in Sugen/hypoxia-exposed pulmonary arterial hypertensive rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato F, Sakao S, Takeuchi T, Suzuki T, Nishimura R, Yasuda T, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 313(5) 号: 5 ページ: 899-915
  • DOI: 10.1152/ajplung.00527.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Riociguat for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Usefulness of transitioning from phosphodiesterase type 5 inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Tanabe N, Suda R, Sasaki A, Matsumura A, Ema R, Kasai H, Kato F, Sekine A, Nishimura R, Jujo T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 55(4) 号: 4 ページ: 270-275
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dilatation of main pulmonary artery and right ventricle observed by enhanced chest computed tomography predict poor outcome in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ema R, Sugiura T, Kawata N, Tanabe N, Kasai H, Nishimura R, Jujo T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 巻: 94 ページ: 70-77
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2017.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The anticoagulant effects of warfarin and the bleeding risk associated with its use in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension at a specialist center in Japan: a retrospective cohort study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jujo-Sanada T, Tanabe N, Sakao S, Sugiura T, Sekine A, Nishimura R, Suda R, Naito A, Miwa H, Yamamoto K, Sasaki A, Matsumura A, Ema R, Kasai H, Kato F, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Pulm Circ. 巻: 7(3) 号: 3 ページ: 684-691
  • DOI: 10.1177/2045893217717258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic and pathophysiological marker for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Usefulness of diffusing capacity for carbon monoxide at diagnosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda R, Tanabe N, Ishida K, Kato F, Urushibara T, Sekine A, Nishimura R, Jujo T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respirology. 巻: 22(1) 号: 1 ページ: 179-186
  • DOI: 10.1111/resp.12883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial-to-mesenchymal transition in lipopolysaccharide-induced acute lung injury drives a progenitor cell-like phenotype. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Tada Y, Nishimura R, Kawasaki T, Sekine A, Urushibara T, Kato F, Kinoshita T, Ikari J, West J, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 310(11) 号: 11 ページ: 1185-1198
  • DOI: 10.1152/ajplung.00074.2016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prominin-1/CD133 expression as potential tissue-resident vascular endothelial progenitor cells in the pulmonary circulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekine A, Nishiwaki T, Nishimura R, Kawasaki T, Urushibara T, Suda R, Suzuki T, Takayanagi S, Terada J, Sakao S, Tada Y, Iwama A, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 310 号: 11 ページ: 1357-65
  • DOI: 10.1152/ajplung.00375.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Severe Pulmonary Arteriopathy Is Associated with Persistent Hypoxemia after Pulmonary Endarterectomy in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jujo T, Tanabe N, Sakao S, Ishibashi-Ueda H, Ishida K, Naito A, Kato F, Takeuchi T, Sekine A, Nishimura R, Sugiura T, Shigeta A, Masuda M, Tatsumi K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 8 ページ: e0161827-e0161827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161827
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synergistic Effects of ACE Insertion/Deletion and GNB3 C825T Polymorphisms on the Efficacy of PDE-5 Inhibitor in Patients with Pulmonary Hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Tanabe N, Sekine A, Kasai H, Suda R, Kato F, Jujo T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respiration 巻: 91 号: 2 ページ: 132-149
  • DOI: 10.1159/000443772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肺高血圧症モデルにおける肺血管内皮細胞の形質変化の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演
  • 国際学会
• [学会発表] 肺血管傷害に対する修復・再生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ADAMTS13遺伝子多型とCTEPHとの関連についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎、田邉信宏、山本慶子、内藤亮、加藤史照、須田理香、重城喬行、杉浦寿彦、坂尾誠一郎、巽浩一郎
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • 国際学会
• [学会発表] CTEPHの内科的治療展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府、京都市)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧症モデルマウスにおける内皮細胞の形質変化と病態形成についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎、鈴木敏夫、関根亜由美、漆原崇史、加藤史照、坂尾誠一郎、多田裕司、田邉信宏、巽浩一郎
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府、京都市)
  • 国際学会
• [学会発表] 肺高血圧症の病態解明を目指して (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎
  • 学会等名: 日本臨床生理学会 第53回総会
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー（東京都、千代田区）
  • 招待講演
• [図書] 肺高血圧症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村倫太郎、巽浩一郎
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: メジカルビュー社