ピロリ菌CagAによる細胞内シグナル撹乱を抑制する分子標的阻害剤の探索

• 研究課題/領域番号: 16K19121
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 剛瑠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10722209)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: ヘリコバクター・ピロリ / CagA / 胃発がん / がんタンパク質 / 胃がん / ピロリ菌 / 阻害剤探索 / 感染症 / がん / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

X線結晶構造解析ならびに生化学的解析を通じ、ピロリ菌病原因子CagAが引き起こすヒトがんタンパク質SHP2の異常活性化の構造基盤を原子レベルで解明した。タンパク質構造情報に基づきCagA-SHP2相互作用を特異的に遮断する低分子化合物の探索を行った。化合物ライブラリーを用いたスクリーニングの結果、数十の阻害剤候補化合物を取得した。本成果は、CagA-SHP2結合を分子標的とすることによりピロリ菌感染を背景とした胃発がんの予防あるいは早期胃がんの治療のための新たな創薬展開の基盤となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Differential mechanisms for SHP2 binding and activation are exploited by geographically distinct Helicobacter pylori CagA Oncoproteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, H., Senda, M., Suzuki, N., Nishikawa, H., Ben, C., Tang, C., Nagase, L., Inoue, K., Senda, T. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 号: 12 ページ: 2876-2890
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of structural polymorphism for the Helicobacter pylori CagA oncoprotein on binding to polarity-regulating kinase PAR1b. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, H., Hayashi, T., Arisaka, F., Senda, T., Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30031-30031
  • DOI: 10.1038/srep30031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Structural insights into the mechanism underlying activation of SHP2 by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T., Senda, M., Suzuki, N., Inoue, K., Nagase, L., Nishikawa, H., Senda, T., Hatakeyama, M.
  • 学会等名: Europhosphatase 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ピロリ菌CagAによる細胞内シグナル撹乱の構造生物学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 剛瑠
  • 学会等名: マックスプランク・東京大学統合延焼学センター ジュニアフェローセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Solution structure analysis of SHP2 in complex with the EPIYA region of Helicobacter pylori CagA (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木喜大、林剛瑠、千田美紀、長瀬里沙、畠山昌則、千田俊哉
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Structural insights into the mechanism underlying activation of SHP2 by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein (2016)
  • 著者名/発表者名: 林剛瑠、千田美紀、千田俊哉、畠山昌則
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 東京大学プレスリリース：ピロリ菌がんタンパク質の1アミノ酸多型が日本人胃がん多発の背景に
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/admin/release_20170919.pdf
• [備考] ピロリ菌の株間で胃を傷害する強さが異なる理由
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/why-degree-of-damage-to-stomach-differs-between-h-pylori-strains.html