自然免疫系を標的とした急性期・晩期放射線性消化管症候群の治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 16K19148
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学 (2018-2019); 千葉大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 武村 直紀 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (50648699)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 放射線性消化管症候群 / 自然免疫 / 放射線誘導性腸線維症 / 好酸球 / 放射線誘導性口腔内粘膜炎 / TLR3 / 放射線誘導性小腸線維症 / 筋繊維芽細胞 / 放射線 / 小腸線維症 / 口腔内粘膜炎

研究成果の概要

消化管は放射線感受性が高く、癌治療で高線量の放射線に曝されると、急性期から晩期に渡って様々な障害が生じる（放射線性消化管症候群）。本研究では、当該疾患の病態形成に自然免疫が寄与するかを検証するとともに、同機構を標的とする薬剤の効果を評価した。結果として、晩期に起きる腸線維症について、好酸球が腸常在性の筋線維芽細胞を活性化して線維形成を促すメカニズムを明らかにし、好酸球除去抗体が有効な予防手段になることを示した。また、急性期に起きる口腔内粘膜炎では、Toll-like receptor 3 (TLR3)の活性化が潰瘍形成や炎症細胞浸潤の要因であり、TLR3阻害剤で症状を抑えられることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

放射線性消化管症候群のうち、腸線維症と口腔内粘膜炎はいずれも病態成立過程が十分に明らかとなっていないため、対症療法以外に手立てがなく、癌患者の生活の質を大きく低下させる問題となっている。本研究により、それぞれの疾患の病態成立過程において好酸球やTLR3を中心とした自然免疫機構が重要な役割を果たすことが明らかとなったことで、当該機構を標的とした新たな予防・治療戦略の開発が進むと期待される。また、同様の対処法は、耐容線量の増加や放射線治療期間の延長によって放射線療法のがん治療効果を向上させるという目的のためにも応用されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] NLRP3 インフラマソームを標的とした痛風性関節炎の治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 齊藤 達哉
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 87 ページ: 112-117
  • NAID: 40022147234
• [雑誌論文] Generation of tumor antigen-specific murine CD8+ T cells with enhanced anti-tumor activity via highly efficient CRISPR/Cas9 genome editing (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Y, Patil A, Tamura Y, Nishimasu H, Negishi A, Paul SK, Takemura N, Satoh T, Kimura Y, Kurachi M, Nureki O, Nakai K, Kiyono H, Uematsu S.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 4 ページ: 141-154
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of long-term intake of a yogurt fermented with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 2038 and Streptococcus thermophilus 1131 on mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui Yuki、Kimura Yasumasa、Satoh Takeshi、Takemura Naoki、Ouchi Yasuo、Ohmiya Hiroko、Kobayashi Kyosuke、Suzuki Hiromi、Koyama Satomi、Hagiwara Satoko、Tanaka Hirotoshi、Imoto Seiya、Eberl G?rard、Asami Yukio、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 7 ページ: 319-331
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The ATP Transporter VNUT Mediates Induction of Dectin-1-Triggered Candida Nociception. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Takayama Y, Sugisawa E, Yamanoi Y, Yokawa T, Kondo T, Ishibashi KI, Sahoo BR, Takemura N, Mori Y, Kanemaru H, Kumagai Y, Martino MM, Yoshioka Y, Nishijo H, Tanaka H, Sasaki A, Ohno N, Iwakura Y, Moriyama Y, Nomura M, Akira S, Tominaga M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 6 ページ: 306-318
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 放射線誘導性腸線維症に対する好酸球除去を介した新規予防戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 168-174
  • NAID: 40021650995
• [雑誌論文] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: -- 号: 429 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Refined Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Epithelial Organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sato S, Kurashima Y, Yamamoto T, Kurokawa S, Yuki Y, Takemura N, Uematsu S, Lai CY, Otsu M, Matsuno H, Osawa H, Mizushima T, Nishimura J, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: -- 号: 1 ページ: 314-328
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Herpes simplex virus-1 evasion of CD8+ T cell accumulation contributes to viral encephalitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi N, Imai T, Shindo K, Sato A, Fujii W, Ichinohe T, Takemura N, Kakuta S, Uematsu S, Kiyono H, Maruzuru Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 号: 10 ページ: 3784-3795
  • DOI: 10.1172/jci92931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Netrins as Prophylactic Targets of Skeletal diseases: A Double-Edged Sword? (2017)
  • 著者名/発表者名: *Kenta Maruyama, Naoki Takemura, Mikael M. Martino, Takeshi Kondo, and Shizuo Akira.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 122 ページ: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2017.05.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nociceptors Boost the Resolution of Fungal Osteoinflammation via the TRP Channel-CGRP-Jdp2 Axis (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Kenta、Takayama Yasunori、Kondo Takeshi、Ishibashi Ken-ichi、Sahoo Bikash Ranjan、Kanemaru Hisashi、Kumagai Yutaro、Martino Mika?l M.、Tanaka Hiroki、Ohno Naohito、Iwakura Yoichiro、Takemura Naoki、Tominaga Makoto、Akira Shizuo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 19 号: 13 ページ: 2730-2742
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isolation and Fuctional Analysis of Lamina PropriaDendritic Cells from the Mouse Small Intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Uematsu S.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1422 ページ: 181-188
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3603-8_17
  • ISBN: 9781493936014, 9781493936038
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p53 is a Host Cell Regulator during Herpes Simplex Encephalitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Y, Koyanagi N, Takemura N, Uematsu S, Matsubara D, Suzuki Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 90(15) 号: 15 ページ: 6738-6745
  • DOI: 10.1128/jvi.00846-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bone-protective Functions of Netrin 1 Protein (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenta Maruyama, Takahiko Kawasaki, Masahide Hamaguchi, Motomu Hashimoto, Moritoshi Furu, Hiromu Ito, Takao Fujii, Naoki Takemura, Thangaraj Karuppuchamy, Takeshi Kondo, Takumi Kawasaki, Masahiro Fukusaka, Takuma Misawa, Tatsuya Saitoh, Yutaka Suzuki, Mikael M Martino, Yutaro Kumagai, and Shizuo Akira
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 46 ページ: 23854-23868
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.738518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine Particles Induce Alveolar Macrophage Death and Interleukin-1α Release to Promote Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuroda E, Ozasa K, Temizoz B, Ohata K, Koo CX, Kanuma T, Kusakabe T, Kobari S, Horie M, Morimoto Y, Nakajima S, Kabashima K, Ziegler SF, Iwakura Y, Ise W, Kurosaki T, Nagatake T, Kunisawa J, Takemura N, Uematsu S, Hayashi M, Aoshi T, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 45(6) 号: 6 ページ: 1299-1310
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll様受容体を標的とした急性放射線性消化管症候群の新たな予防戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 66 ページ: 267-273
  • NAID: 40020953204
• [雑誌論文] 放射線誘導性細胞死が引き起こす臓器障害に対する自然免疫学的治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智
  • 雑誌名: 実験医学増刊号 巻: 34 ページ: 110-115
• [学会発表] Nanaomycin AはATP誘導性の炎症を抑える (2020)
  • 著者名/発表者名: 武村直紀, 松井裕大, 齊藤達哉
  • 学会等名: 日本薬学会第 140 年会
• [学会発表] 刺激性微粒子による炎症応答を抑制する生薬由来化合物の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 生駒健太, 武村直紀, 齊藤達哉
  • 学会等名: 日本薬学会第 140 年会
• [学会発表] 生体防御応答を制御するオルガネラ・ゾーンの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 齊藤 達哉
  • 学会等名: 第2回 新学術領域「オルガネラ・ゾーン」全体班会議
• [学会発表] Eosinophil Depletion Suppresses Radiation-Induced Small Intestinal Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀
  • 学会等名: 11th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nanaomycin AはNLRP3インフラマソームの活性化を阻害する (2019)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 松井 裕大, 齊藤 達哉
  • 学会等名: フォーラム2019：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 15d-Prostaglandin J2はインフラマソームが誘導する炎症を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 稜介, 武村 直紀, 齊藤 達哉
  • 学会等名: 第69回 日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 刺激性微粒子によるIL-1αおよびIL-1βの放出を阻害する化合物の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 生駒 健太, 武村 直紀, 齊藤 達哉
  • 学会等名: 第69回 日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] Nanaomycin AはATP誘導性の炎症を抑える (2019)
  • 著者名/発表者名: 松井 裕大, 武村 直紀, 齊藤 達哉
  • 学会等名: 第69回 日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 刺激性微粒子による炎症応答を抑制する生薬由来化合物の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 生駒 健太, 武村 直紀
  • 学会等名: 日本食品免疫学会 設立15周年記念学術大会
• [学会発表] インフラマソームを制御するオルガネラ・ゾーンの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 佐々木 稜介, 齊藤 達哉
  • 学会等名: 第３回オルガネラゾーン研究会
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura.
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Combination adjuvant containing TLR and Dectin-1 agonists strongly induces mucosal and systemic immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: 第10回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府 豊中市）
  • 年月日: 2017-01-23
• [学会発表] A new prime-boost vaccine method to strongly induce both systemic and mucosal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: Korea-Japan joint meeting on mucosal immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced gastrointestinal syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society.
  • 国際学会
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Immunization with GM-CSF-induced RALDH2-expressing dendritic cells induce antigen-specific IgA and Th responses in intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県 宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 放射線性小腸繊維症は上皮細胞死を起因とする好酸球性炎症によって誘導される (2016)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀、植松 智
  • 学会等名: 第25回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: きゅりあん（東京都 品川区）
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] Development of a new vaccine strategy to induce antigen-specific immune responses in intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: ソラシティ・カンファレンスセンター（東京都 千代田区））
  • 年月日: 2016-06-04
  • 国際学会
• [図書] 標準生理学 第９版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀, 植松 智
  • 総ページ数: 1172
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武村 直紀、植松 智
  • 総ページ数: 355
  • 出版者: シーエムシー
• [備考] 武村講師がGerald J. Gleich Awardを受賞しました。
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/information/topics_detail.cgi?id=1563777158
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院・医学部 粘膜免疫学研究室HP
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/mucosa/index.html
• [産業財産権] 放射線障害の治療又は予防剤ならびに治療又は治療方法 (2018)
  • 発明者名: 植松智、武村直紀、森聖寿、岡田和樹
  • 権利者名: 植松智、武村直紀、森聖寿、岡田和樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] 放射線障害の治療方法 (2017)
  • 発明者名: 発明者 植松智、武村直紀、岡田和樹、森聖寿
  • 権利者名: 発明者 植松智、武村直紀、岡田和樹、森聖寿
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-010542
  • 出願年月日: 2017-01-24
• [産業財産権] ワクチン用アジュバント、ワクチン組成物、及び免疫誘導方法 (2016)
  • 発明者名: 植松智、武村直紀
  • 権利者名: 植松智、武村直紀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-06-10
  • 外国