マクロライド系抗生剤によるオートファジー阻害機構の解明と多発性骨髄腫治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16K19187
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 森谷 昇太 東京医科大学, 医学部, 助教 (30634935)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 骨髄腫 / オートファジー / マクロライド / 小胞体ストレス / プロテアソーム / ボルテゾミブ / クラリスロマイシン / 微小環境 / ベルケイド / bortezomib / 多発性骨髄腫 / リソソーム

研究成果の概要

骨髄腫難治性の原因の一つに微小環境（癌の正常細胞との相互作用）がある。骨髄腫細胞株と骨髄間質細胞株の共培養実験を行い、微小環境下でのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(BZ)の殺細胞作用を検討したところ、骨髄腫単独培養群と比較して、微小環境下ではBZの殺細胞作用が減弱した。しかし、そこにオートファジー阻害作用を持つマクロライドを併用添加し、プロテアソーム系とオートファジー系の同時阻害を試みると、微小環境下においても骨髄腫株に小胞体ストレス負荷を伴う強力な殺細胞作用が誘導された。以上より、多発性骨髄腫治療および微小環境誘導性薬剤抵抗に対する「小胞体ストレス負荷誘導療法」の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、多発性骨髄腫の治療目標は「完治」でなく「延命」であり、一刻も早い新規治療法の開発が求められている。これまでに研究代表者は、マクロライド抗生剤のオートファジー阻害作用を明らかにし、プロテアソーム阻害剤との併用による「細胞内タンパク分解系の同時阻害」が、骨髄腫細胞株に強力な癌細胞死を誘導することを報告してきた。マクロライドは臨床でのデータが十分蓄積されているため安全性も高く、骨髄腫治療への応用が期待できる薬剤の一つであると考えられる。骨髄腫難治性の原因の一つである微小環境での有効性や、微小環境による薬剤抵抗の分子基盤解明を進めることで、in vivo試験や実臨床に向けた基盤形成とする。

研究成果

• [雑誌論文] Fingolimod/FTY720 sensitizes EGFR wild-type non-small cell lung cancer cells to lapatinib or sorafenib and induces cell cycle arrest. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Ohkuma T, Lorenzo AD, Yokota A, Hino H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: - ページ: 231-242
  • DOI: 10.3892/or.2019.7140
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amino acid starvation culture condition sensitizes EGFR-expressing cancer cell lines to gefitinib-mediated cytotoxicity by inducing atypical necroptosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Moriya S, Kazama H, Hirasawa K, Miyahara K, Kokuba H, Hino H, Kikuchi H, Takano N, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 1165-1177
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, abemaciclib, exerts dose-dependent cytostatic and cytocidal effects and induces autophagy in multiple myeloma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iriyama N, Hino H, Moriya S, Hiramoto M, Hatta Y, Takei M, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 18 号: 6 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1376741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of ceramide channels in lysosomes following endogenous palmitoyl-ceramide accumulation as an initial step in the induction of necrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamane M, Moriya S, Kokuba H.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: in Press ページ: 174-181
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2017.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell proliferation potency is independent of FGF4 signaling in trophoblast stem cells derived from androgenetic embryos (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Takyu R, Morimoto H, Toei S, Sakon H, Goto S, Moriya S, Kono T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 62 号: 1 ページ: 51-58
  • DOI: 10.1262/jrd.2015-097
  • NAID: 130005126319
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrolides sensitize EGFR-TKI-induced non-apoptotic cell death via blocking autophagy flux in pancreatic cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Moriya S, Hiramoto M, Kazama H, Kokuba H, Che XF, Yokoyama T, Sakamoto S, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Handa H, Itoi T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 1 ページ: 45-54
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3237
  • NAID: 120005845877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specific autoantigens identified by sera obtained from mice that are immunized with testicular germ cells alone. (2016)
  • 著者名/発表者名: Terayama H, Hirai S, Naito M, Qu N, Katagiri C, Nagahori K, Hayashi S, Sasaki H, Moriya S, Hiramoto M, Miyazawa K, Hatayama N, Li ZL, Sakabe K, Matsushita M, Itoh M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 18 号: 1 ページ: 35599-35599
  • DOI: 10.1038/srep35599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting bortezomib-induced aggresome formation using vinorelbine enhances the cytotoxic effect along with ER stress loading in breast cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyahara K, Kazama H, Kokuba H, Komatsu S, Hirota A, Takemura J, Hirasawa K,Moriya S, Abe A, Hiramoto M, Ishikawa T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 号: 5 ページ: 1848-1858
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3673
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrolide antibiotics exhibit cytotoxiceffect under amino acid-depleted culture condition by blocking autophagy flux in head and neck squamous cell carcinoma cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa K, Moriya S, Miyahara K, Kazama H, Hirota A, Takemura J, Abe A, Inazu M, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 12 ページ: 1848-1858
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164529
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 東京医科大学・生化学分野の取り組み-オートファジーの制御法の確立と臨床応用に向けて- (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮澤啓介, 森谷昇太, 風間宏美, 山田裕美子, 徳久真弓, 廣田綾子, 日野浩嗣, 高野直治, 阿部晃久, 平本正樹
  • 学会等名: 第181回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] CDK4/6阻害剤abemaciclibはリソソーム由来の空胞形成を伴った細胞死を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 宮澤啓介
  • 学会等名: 第91回 日本生化学会大会
• [学会発表] CDK4/6阻害薬abemaciclibのリソソームを標的とした細胞死誘導効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 宮澤啓介
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] プロトンポンプ阻害薬とマクロライド系抗生剤との併用による殺細胞効果の増強 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田淳雄, 高野直治, 森谷昇太, 風間宏美, 日野浩嗣, 山田裕美子, 阿部晃久, 平本正樹, 宮澤啓介, 塚原清彰
  • 学会等名: 第182回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] CDK4/6阻害薬アベマシクリブはリソソーム機能阻害に起因する空胞形成を伴った細胞死を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 宮澤啓介
  • 学会等名: 第182回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] Macrolides enhance bortezomib-induced cytotoxicity and overcome stromal cell-mediated drug resistance in myeloma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，風間宏美，平本正樹，半田宏，宮澤啓介
  • 学会等名: 第179回 東京医科大学医学会総会 医学会奨励賞受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] Amino acid-starving culture condition enhances gefitinib-induced cytotoxicity via necroptosis-like cell death in EGFR-expressing cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Moriya S, Kazama H, Hirasawa K, Miyahara K, Kokuba H, Hino H, Kikuchi H, Takano N, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 学会等名: 第179回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] マクロライド抗生剤は骨髄腫細胞株のストローマ細胞接着依存性プロテアソーム阻害剤耐性を克服し、殺細胞作用を増強する (2017)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，風間宏美，平本正樹，宮澤啓介
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] アミノ酸飢餓条件下におけるEGFR発現癌細胞に対するゲフィチニブのネクロプトーシス様細胞死を介した殺細胞増強効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齊藤雄，森谷昇太，風間宏美，平澤一浩，宮原か奈，高野直治，平本正樹，塚原清彰，宮澤啓介
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Amino acid-starving culture condition enhances gefitinib-induced cytotoxicity via necroptosis-like cell death in EGFR-expressing cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Moriya S, Kazama H, Hirasawa K, Miyahara K, Kokuba H, Hino H, Kikuchi H, Takano N, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 学会等名: 第180回 東京医科大学医学会総会 医学会奨励賞受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] ハルミンはヒトメラノーマ細胞G361において抗アポトーシスタンパク質であるサバイビンとMcl-1のユビキチン-プロテアソーム系による分解を促進しアポトーシスを誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部晃久，森谷昇太，平本正樹，風間宏美，宮澤啓介
  • 学会等名: 第180回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] 多発性硬化症治療薬FTY720の抗腫瘍効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田行紀，大熊尭，Alberto L，平本正樹，日野浩嗣，風間宏美，森谷昇太，高野直治，宮澤啓介
  • 学会等名: 第180回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] CDK4/6阻害剤アベマシクリブによる非アポトーシス/非ネクロプトーシス細胞死を介した抗腫瘍効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日野浩嗣，風間宏美，森谷昇太，高野直治，平本正樹，國場寛子，宮澤啓介
  • 学会等名: 第180回 東京医科大学医学会総会
• [学会発表] CDK4/6阻害剤abemaciclibはmethuosis様の細胞死を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 日野浩嗣，入山規良，國場寛子，風間宏美，森谷昇太，高野直治，平本正樹，宮澤啓介
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会 合同開催
• [学会発表] ハルミンはヒトメラノーマ細胞G361において抗アポトーシスタンパク質であるサバイビンとMcl-1のユビキチン-プロテアソーム系による分解を促進しアポトーシスを誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部晃久，森谷昇太，平本正樹，風間宏美，山田博之
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会 合同開催
• [学会発表] Macrolides enhance bortezomib-induced cytotoxicity in myeloma cells co-cultured with stroma layer (2016)
  • 著者名/発表者名: 森谷 昇太, 風間 宏美, 平本 正樹, 相澤 信, 砂塚 敏明, 半田 宏, 宮澤 啓介
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] アミノ酸飢餓状態下で、マクロライド系抗菌薬はオートファジー阻害により頭頸部癌細胞株の細胞死を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 平澤 一浩, 森谷 昇太, 宮原 か奈, 平本 正樹, 塚原 清彰, 宮澤 啓介
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ビノレルビンは乳癌細胞株においてアグリソーム形成を阻害することによりボルテゾミブ誘導性の細胞毒性を増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮原 か奈, 森谷 昇太, 小松 誠一郎, 平澤 一浩, 阿部 晃久, 平本 正樹, 石川 孝, 宮澤 啓介
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 光反応性クロスリンカーと磁性ナノビーズを用いた分子的探索の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 平本 正樹，武村 淳，風間 宏美，森谷 昇太，廣田 綾子，日野 浩嗣，高野 直治，阿部 晃久，宮澤 啓介
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮崎県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] トリプルネガティブ乳がん細胞におけるハルミンの抗腫瘍作用について (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部 晃久，山田 博之，森谷 昇太
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮崎県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] リソソーム膜にパルミトイルセラミド・チャンネルが形成できるか (2016)
  • 著者名/発表者名: 山根 基輝，森谷 昇太，國場 寛子
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮崎県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Macrolide Antibiotics Exhibit Cytotoxic Effect under Amino Acid-Depleted Culture Condition by Blocking Autophagy Flux in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cell Lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: 平澤 一浩，森谷 昇太，宮原 か奈，風間 宏美，廣田 綾子，武村淳，阿部 晃久，稲津 正人，平本 正樹，塚原 清彰，宮澤 啓介
  • 学会等名: 第177回 東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院（東京都新宿区）
• [学会発表] Targeting bortezomib-induced aggresome formation using vinorelbine enhances the cytotoxic effect along with ER stress loading in breast cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮原 か奈，風間 宏美，國場 寛子，小松 誠一郎，廣田 綾子，武村 淳，平澤 一浩，森谷 昇太，阿部 晃久，平本 正樹，石川 考，宮澤 啓介
  • 学会等名: 第177回 東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院（東京都新宿区）
• [学会発表] Macrolide Antibiotics Exhibit Cytotoxic Effect under Amino Acid-Depleted Culture Condition by Blocking Autophagy Flux in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cell Lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: 平澤 一浩，森谷 昇太，宮原 か奈，風間 宏美，廣田 綾子，武村淳，阿部 晃久，稲津 正人，平本 正樹，塚原 清彰，宮澤 啓介
  • 学会等名: 第178回 東京医科大学医学会総会 東京医科大学医学会奨励賞受賞講演
  • 発表場所: 東京医科大学病院（東京都新宿区）
  • 招待講演
• [学会発表] Macrolides enhance bortezomib-induced cytotoxicity and overcome stromal cell-mediated drug resistance in myeloma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: 森谷 昇太, 風間 宏美, 平本 正樹, 半田 宏, 宮澤 啓介
  • 学会等名: 第178回 東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院（東京都新宿区）
• [備考] 東京医科大学 生化学分野
  • URL: https://www.tokyo-med.ac.jp/med/course/16.html
• [備考] 東京医科大学 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/
• [備考] 東京医科大学 生化学
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/med/course/16.html
• [備考] 東京医科大学 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target/index.html
• [備考] 東京医科大学 生化学分野
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/faculty/med/course/course13.html
• [備考] 東京医科大学 分子標的探索センター
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/target