レチノイド受容体シグナルに着目した非アルコール性脂肪肝疾患の病態解明

• 研究課題/領域番号: 16K19336
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 白上 洋平 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50632816)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / レチノイド / 糖尿病 / 脂肪肝 / NAFLD / 耐糖能 / 肥満 / 内科 / 脂質 / シグナル伝達

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎（NAFLD）の病態を解明するために、レチノイド受容体（RARおよびRXR）シグナルに着目した。RARおよびRXRをdominant negativeに阻害する蛋白を発現するトランスジェニックマウス（dnRARおよびdnRXRマウス）を作製し、レチノイドシグナルが阻害されたそれらマウスの表現型を解析した。高脂肪食を給餌したdnRXRマウスでは、脂肪肝炎の増悪と耐糖能異常が確認されたため、RXRシグナルが、NAFLDの発症・進展と糖代謝において重要な役割を担っていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Non-alcoholic steatohepatitis-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid storage (2017)
  • 著者名/発表者名: Ideta, T. Shirakami, Y. Ohnishi, M. Maruta, A. Obara, K. Miyazaki, T. Kochi, T. Sakai, H. Tomita, H. Tanaka, T. Blaner, W. S. Shimizu, M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 41 ページ: 70695-70706
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preventive effects of the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor tofogliflozin on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Obara K, Shirakami Y, Maruta A, Ideta T, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Seishima M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 35 ページ: 58353-58363
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of Colorectal Cancer by Targeting Obesity-Related Disorders and Inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Yohei、Ohnishi Masaya、Sakai Hiroyasu、Tanaka Takuji、Shimizu Masahito
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 5 ページ: 908-908
  • DOI: 10.3390/ijms18050908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preventative Effects of Pentoxifylline on the Development of Colonic Premalignant Lesions in Obese and Diabetic Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuta K, Shirakami Y, Maruta A, Obara K, Iritani S, Nakamura N, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Shimizu M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18(2) 号: 2 ページ: 413-413
  • DOI: 10.3390/ijms18020413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catechins and Its Role in Chronic Diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Sakai H, Kochi T, Seishima M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 929 ページ: 67-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cimetidine and Clobenpropit Attenuate Inflammation-Associated Colorectal Carcinogenesis in Male ICR Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kochi T, Shirakami Y, Mori T, Kurata A, Watanabe N, Moriwaki H, Shimizu M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 8 号: 2 ページ: 25-25
  • DOI: 10.3390/cancers8020025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium alginate prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and liver carcinogenesis in obese and diabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Shirakami Y, Kubota M, Ideta T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: 10448-10458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoprevention of obesity-related liver carcinogenesis by using pharmaceutical and nutraceutical agents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Shirakami Y, Shimizu M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22(1) 号: 1 ページ: 394-406
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i1.394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolome Analyses Uncovered a Novel Inhibitory Effect of Acyclic Retinoid on Aberrant Lipogenesis in a Mouse Diethylnitrosamine-Induced Hepatic Tumorigenesis Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Tatsukawa H, Hitomi K, Shirakami Y, Ishibashi N, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 9 ページ: 205-214
  • 査読あり
• [学会発表] The roles of acyclic retinoid in blocking hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y
  • 学会等名: JSPS拠点形成プログラムシンポジウム「難治疾患に対する分子標的薬創製のための国際共同研究拠点の構築」
• [学会発表] 肥満に関連した肝疾患に対する糖尿病治療薬の作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] レチノイド受容体遺伝子改変マウスにおける糖・脂質代謝異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、境 浩康、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第28回学術集会
• [学会発表] NASHおよび関連する肝発癌にSGLT-2阻害薬が及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: JDDW2017（第41回日本肝臓学会大会）
• [学会発表] The sodium glucose cotransporter 2 inhibitor tofogliflozin inhibits obesity-related liver tumorigenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、小原功輝、大西雅也、境 浩康、田中卓二、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病治療薬SGLT-2阻害薬による肥満関連肝発癌の抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、小原功輝、河内隆宏、境 浩康、田中卓二、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] 糖尿病治療薬SGLT-2阻害薬が肝脂肪化および肝発癌に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、小原功輝、境 浩康、田中卓二、清水雅仁、 清島 満
  • 学会等名: 第24回肝細胞研究会
• [学会発表] 糖尿病治療薬による肥満に関連する肝発癌の抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、小原功輝、境 浩康、田中卓二、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: がん予防学術大会2017（第24回日本がん予防学会総会）
• [学会発表] パネルディスカッション「生活習慣病・メタボリックシンドロームからの消化器疾患」 酸化ストレスの制御による肥満関連大腸発癌の抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] SGLT2阻害薬の脂肪肝および肝発癌に対する効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平、小原功輝、田中卓二、清水雅仁、清島 満
  • 学会等名: 第7回肥満と消化器疾患研究会
• [学会発表] Preventive effects of the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor tofogliflozin on liver tumorigenesis in obese mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Obara K, Tanaka T, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Single Topic Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Preventive effects of the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor tofogliflozin on liver tumorigenesis in obese and diabetic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Obara K, Ohnishi M, Ideta T, Sakai H, Tanaka T, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: 108th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Preventive effects of pentoxifylline on hepatic tumorigenesis in a novel mouse model of NASH-related liver cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Sakai H, Ideta T, Takuji Tanaka, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: 107th American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Non-alcoholic steatohepatitis-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid store. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Ideta T, Sakai H, Tanaka T, Blaner WS, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference (3rd International Conference on Retinoids)
  • 発表場所: West Palm Beach, USA
  • 国際学会
• [学会発表] FXR agonistによる大腸炎および大腸発癌の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平, 宮崎恒起, 出田貴康, 境 浩康, 渡部直樹, 田中卓二, 清水雅仁, 清島 満
  • 学会等名: 第23回日本がん予防学会総会（がん予防学術大会2016）
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] NASH-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid storage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Ideta T, Sakai H, Tanaka T, Blaner WS, Shimizu M, Seishima M.
  • 学会等名: The 12th JSH (Japan Society of Hepatology) Single Topic Conference
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Non-alcoholic steatohepatitis-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid storage. (2016)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平, 出田貴康, 境 浩康, 田中卓二, 清水雅仁, 清島 満
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 肝レチノイド貯蔵欠如マウスにおいて非アルコール性脂肪肝炎関連肝発癌は抑制される (2016)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平, 出田貴康, 大西雅也, 境 浩康, 田中卓二, 清水雅仁, 清島 満
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会 第27回学術集会
  • 発表場所: 町田
• [学会発表] ワークショップ「消化器疾患と代謝異常の関わり」 糖尿病治療薬を用いた肥満に関連する肝疾患の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平, 清水雅仁, 清島 満
  • 学会等名: JDDW2016（第58回日本消化器病学会大会）
  • 発表場所: 神戸