in vivoイメージングを用いたPKR阻害剤の肝細胞癌増殖抑制効果の解明

• 研究課題/領域番号: 16K19349
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 渡辺 崇夫 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (90650458)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: PKR / hepatocellular carcinoma / DNA methylation / PKR inhibitor / proliferation / HCV / 肝細胞癌 / メチル化 / C型肝炎ウイルス / 治療標的 / イメージング

研究成果の概要

本研究では、肝癌細胞株Huh7を用いて、既存のprotein kinase R (PKR) 阻害剤がin vitroにおいて用量依存性に細胞増殖抑制作用をもつことを確認した。次にPKRの腫瘍増殖抑制効果をin vivoで確認するために、肝細胞癌株Huh7をヌードマウスに皮下移植し、PKR阻害剤を投与により腫瘍の増殖が抑制されるかどうかを検討した。PKR阻害剤の連日腹腔内投与により腫瘍の増殖が有意に抑制され、さらにその効果には用量依存性がみられた。
また、PKRはHCV感染細胞に、エピジェネティックな変化をもたらし、複数の肝細胞癌内遺伝子のメチル化を変化させることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of protein kinase R in cancer: Potential as a therapeutic target. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Imamura T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 919-925
  • DOI: 10.1111/cas.13551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of treatment efficacy and ALT non-normalization with sofosbuvir/ribavirin therapy for patients with hepatitis C virus genotype 2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Joko K, Michitaka K, Horiike N, Tanaka Y, Tada F, Kisaka Y, Nakanishi S, Nonaka T, Yamauchi K, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 89 号: 9 ページ: 1567-1573
  • DOI: 10.1002/jmv.24776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of ANP32B exerts anti-apoptotic effects in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y, Koizumi M, Nakayama H, Watanabe T, Hirooka M, Tokumoto Y, Kuroda T, Abe M, Fukuda S, Higashiyama S, Kumagi T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 5 ページ: 0177343-0177343
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177343
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The epigenetic roles of protein kinase R in hepatocellular carcinoma with hepatitis C virus Infection, and possibility of PKR inhibitor as a therapeutic target (2017)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Osamu Yoshida, Yohei Koizumi, Yusuke Imai, Yoshiko Nakamura, Masanori Abe1, Hiroko Ninomiya, Takeshi Imamura, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: The asian pacific association for the study of the liver single topic conference in Nagasaki
  • 国際学会
• [学会発表] DAA治療後のALT値から見たSVR後肝発癌高危険群の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] C型肝炎に対するDAA治療後の肝細胞癌新規発症・再発に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会プログラム
• [学会発表] C型肝炎に対するDAA治療後の肝細胞癌新規発症・再発に寄与する因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] The roles of Protein kinase R and its possibility as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma with hepatitis C virus infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Osamu Yoshida, Yohei Koizumi, Yusuke Imai, Yoshiko Nakamura, Masanori Abe, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: AALSD the liver meeting 2016
  • 発表場所: ボストン (アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpresssed protein kinase R (PKR) in hepatocellular carcinoma with HCV infection modurates DNA methylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takao Watanabe, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Osamu Yoshida, Yohei Koizumi, Yusuke Imai, Yoshiko Nakamura, Masanori Abe, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: HCV2016
  • 発表場所: 京都国際会議場 (京都府京都市)
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会