3種類のPNPLA3遺伝子改変マウスを用いたNASH発症病態の解明

• 研究課題/領域番号: 16K19351
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 越智 経浩 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30617840)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: NASH / PNPLA3 / PNPLA3 mutation / XBP-1 / 肝臓学

研究成果の概要

PNPLA3遺伝子およびERストレスを介したNAFLD/NASHの発症病態について、3種類のPNPLA3遺伝子改変マウス（PNPLA3遺伝子欠損、ヒトPNPLA3正常遺伝子導入、ヒトPNPLA3 I148M遺伝子導入）を作成して検討を行った。PNPLA3遺伝子は、ERストレス下にXBP-1遺伝子の制御を介して、肝臓の脂肪酸やトリグリセリド代謝に関与していることが示された。また、ヒトPNPLA3 I148M導入マウスにおいて、高脂肪食負荷により脂肪化が起きやすい傾向が見られた。以上の結果から、PNPLA3遺伝子およびERストレスは、NAFLD/NASHの発症病態に重要であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、メタボリックシンドロームとされる肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症は増加の一途であり、わが国でも社会問題となっている。それと並行して、メタボリックシンドロームを原因とした脂肪肝とそれに伴う慢性肝疾患（NAFLD/NASH）も増加してきている。
PNPLA3遺伝子多型およびERストレスが関与しているNAFLD/NASH発症メカニズムを解明することは、今まで推奨されてきた食事療法・運動療法などの治療に加えて、患者の病態に合わせたオーダーメイド治療や新たな創薬へ繋がることが期待され、学術的・社会的意義は高いものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of postprandial hypoglycemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease by oral glucose tolerance testing and continuous glucose monitoring (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki Y, Ono M, Hyogo H, Ochi T, Munekage K, Nozaki Y, Hirose A, Masuda K, Mizuta H, Okamoto N, Saibara T
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 7 ページ: 797-805
  • DOI: 10.1097/meg.0000000000001118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in characteristics of glucose intolerance between patients with NAFLD and chronic hepatitis C as determined by CGMS (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Kawaguchi T, Nakahara T, Ono M, Noguchi S, Koshiyama Y, Munekage K, Murakami E, Hiramatsu A, Ogasawara M, Hirose A, Mizuta H, Masuda K, Okamoto N, Suganuma N, Chayama K, Yamaguchi M, Torimura T, Saibara T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10146-10146
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09256-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K，Noguchi S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Okamoto N，Suganuma N，Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 10 ページ: 983-990
  • DOI: 10.1111/hepr.12832
  • 査読あり
• [雑誌論文] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 584-592
  • DOI: 10.1111/hepr.12587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] EVALUATION OF IMPAIRED FATTY ACID OXIDATION CAPACITY BY DYNAMIC LIVER SCINTIGRAPHY WITH 1231-BMIPP IS IMPORTANT IN THE DEVELOPMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN NON-OBESE PATIENTS (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Ono M, Masuda K, Nagano S, Yano Y, Kitagawa T, Hashiba M, Ochi T, Munekage K, Hirose A, Mizuta H, Saibara T
  • 学会等名: DDW2018
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of PNPLA3 function for hepatic lipids metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagano S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Yano Y，Mizuta H，Ogasawara M，Hirose A，Nozalki Y，Okamoto N，Iwasaki S，Jude A ObenT，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Functional roles of AGE-RAGE system for the development of hepatic fibrosis of NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Munekage K，Ochi T，Hirose A，Ogasawara M，Okamoto N，Saibara T
  • 学会等名: AASLD THE LIVER MEETING 2017
  • 国際学会
• [学会発表] INVOLVEMENT OF AGE-RAGE SYSTEM FOR THE DEVEL-OPMENT OF HEPATIC FIBROSIS IN NASH (2016)
  • 著者名/発表者名: Munegage K，Ono M，Ochi T，Ogasawara M，Hirose A，Fujimura Y ，Iwasaki S，Saibara T
  • 学会等名: uegweek2016（24th United European Gastroenterology Week）
  • 発表場所: Austria Vienna（Austria Center Vienna）
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] PNPLA3 IS INVOLVED IN HEPATIC LIPIDS METABOLISM THROUGH XBP1 AND MODUALATION OF ENDOPLASMIC RETICULUM SYRESS IN MICE (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono M，Ochi T，Munegage K，Ogasawara M，Hirose A，Nozaki-Fujimura Y，Okamoto N， Iwasaki S，Oben J，Saibara T
  • 学会等名: EASL（51th Annual Meeting of The European Association For The Study of The Liver）
  • 発表場所: Spain Barcelona（Fira Barcelona Gran Via）
  • 年月日: 2016-04-13
• [図書] 消化器疾患最新の治療2017-2018 (2017)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩／西原利治
  • 総ページ数: 504
  • 出版者: 南江堂
• [図書] Mebio (2016)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩／小野正文／西原利治
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: メジカルレビュー社