新型エーラスダンロス症候群の疾患モデル動物の確立と病態メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 16K19396
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 吉沢 隆浩 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 助教 (40713392)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 疾患モデル動物 / 筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群(mcEDS) / Chst14遺伝子欠損マウス / エーラスダンロス症候群 / 血管異常 / 新型エーラスダンロス症候群 / 遺伝子組換えマウス / 病態メカニズム解析

研究成果の概要

近年発見された筋拘縮型エーラスダンロス症候群(mcEDS)は、軽微な外圧による巨大皮下血腫などの重篤な症状を呈する疾患で、病態メカニズム解明や治療法開発が急がれている。
本研究では、mcEDSの原因遺伝子であるChst14遺伝子の欠損マウス(KO)を用いた検討を行った。しかし、Chst14 KOの殆どが周産期致死で、成獣を用いた解析が困難であったため、(1)胎仔や胎盤の解析と、(2)出生率改善方法の開発を行った。その結果、Chst14 KOで胎盤の毛細血管に構造異常が認められ、血管合併症との関連性が示唆された。また、遺伝背景をBALB/c系統に置換することで、出生率が改善されることを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

mcEDSは近年報告された新しいタイプの疾患であり、病態メカニズムの解明や治療法の開発が急務である。そのためには、疾患モデル動物が必要であるため、本研究ではChst14 KOマウスを用いた検討を行った。その結果、Chst14が胎盤絨毛の毛細血管基底膜の構造維持に重要であることが明らかになり、mcEDSの血管合併症との関連が示唆された。また、従来のChst14 KOマウスは出生率が低く成獣での解析が困難であったが、本研究によって出生率改善方法が確立された。以上の研究成果は、mcEDSの病態メカニズム解明の糸口になるだけでなく、今後のmcEDS研究発展への寄与が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Backcrossing to an Appropriate Genetic Background Improves the Birth Rate of Carbohydrate Sulfotransferase 14 Gene-deleted Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Shimada, Takahiro Yoshizawa, Yuki Takahashi, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Yoshihiro Nomura, Hitoki Yamanaka, Tomoki Kosho, Kiyoshi Matsumoto
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: -
  • NAID: 130007938664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in the Pathophysiology of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Kosho, Shuji Mizumoto, Takafumi Watanabe, Takahiro Yoshizawa, Noriko Miyake, Shuhei Yamada
  • 雑誌名: Genes 巻: 11 号: 1 ページ: 43-43
  • DOI: 10.3390/genes11010043
  • NAID: 120006901092
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vascular abnormalities in the placenta of Chst14-/- fetuses: implications in the pathophysiology of perinatal lethality of the murine model and vascular lesions in human CHST14/D4ST1 deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Shuji Mizumoto, Yuki Takahashi, Shin Shimada, Kazuyuki Sugahara, Jun Nakayama, Shin’ichi Takeda, Yoshihiro Nomura, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Kiyoshi Matsumoto, Shuhei Yamada, and Tomoki Kosho
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 28 号: 2 ページ: 80-89
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx099
  • 査読あり
• [学会発表] Skin and Vascular Abnormalities in Chst14 Gene-Deleted Mice, an Animal Model of Musculocontractual Ehlers-Danlos Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Shuji Mizumoto, Yuki Takahashi, Shin Shimada, Kazuyuki Sugahara, Jun Nakayama, Shin’ichi Takeda, Yoshihiro Nomura, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Kiyoshi Matsumoto, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho
  • 学会等名: The Ehlers-Danlos Society , Scientific Meeting on the Rarer Types of Ehlers-Danlos Syndromes 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Chst14遺伝子欠損マウスを用いた筋拘縮型エーラスダンロス症候群(mcEDS)の血管・皮膚症状の病態解析(Skin and Vascular Abnormalities in Chst14 Knockout Mice, an Animal Model of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome) (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉沢隆浩、嶋田新、高橋有希、水本秀二、山田修平、古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 , 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] Pathophysiological investigation of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome caused by mutations in CHST14 (mcEDS-CHST14) using knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Shuji Mizumoto, Yuki Takahashi, Shin Shimada, Kazuyuki Sugahara, Jun Nakayama, Shin’ichi Takeda, Yoshihiro Nomura, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Kiyoshi Matsumoto, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho
  • 学会等名: International Symposium on the Ehlers-Danlos Syndromes 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Chst14遺伝子欠損マウスの出生率改善方法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 新、吉沢 隆浩、山中 仁木、古庄 知己、松本 清司
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
• [学会発表] 遺伝背景の違いによるChst14遺伝子欠損マウスの出生率の違い (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 新、吉沢 隆浩、松本 清司
  • 学会等名: 信州実験動物研究会
• [学会発表] Pathophysiological investigation of Ehlers-Danlos syndorome caused by CHST14/D4ST1 deficiency using iPS cell and knockout mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Kosho, Nana Tsumita, Chiaki Masuda, Takahiro Yoshizawa, et al.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: 京都国際会館, 京都市, 京都府
  • 年月日: 2016-04-06
  • 国際学会
• [学会発表] Placental phenotypes of Chst14 -/- fetal mice: a model for vascular manifestations in Ehlers-Danlos syndrome caused by CHST14/D4ST1 deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Shuji Mizumoto, Jun Nakayama, Takuya Hirose, Kazushige Takehana, Fengming Yue, Nana Tsumita, Chiaki Masuda, Yuko Kasahara, Yuki Takahashi, Shin-ichi Takeda, Takashi Okada, Kiyoshi Matsumoto, Tomoki Kosho
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: 京都国際会館, 京都市, 京都府
  • 年月日: 2016-04-04
  • 国際学会
• [備考] 学術情報オンラインシステムSOAR (研究者総覧)
  • URL: http://soar-rd.shinshu-u.ac.jp/profile/ja.OCyUumkh.html
• [備考] 信州大学学術情報オンラインシステムSOAR
  • URL: http://soar-rd.shinshu-u.ac.jp/profile/ja.OCyUumkh.html
• [備考]
• [備考]
  • URL: http://soar-rd.shinshu-u.ac.jp/profile/ja.OCyUumkh.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/institution/hito/i-animal/index.html