遺伝性心疾患の原因遺伝子同定ツールの開発および臨床応用

• 研究課題/領域番号: 16K19404
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡崎 敦子 (今井敦子 / 今井 敦子) 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (70761691)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 遺伝性心疾患 / 遺伝統計解析 / 原因遺伝子同定 / 染色体欠失同定 / エクソーム解析 / 全ゲノム解析 / 臨床 / 心臓 / ゲノム / 遺伝学

研究成果の概要

遺伝性心疾患の原因遺伝子同定には連鎖解析が用いられてきたが、実臨床で遭遇する小家系では候補遺伝子の絞り込みが不十分でありその欠点を克服した手法の開発が課題であった。申請者は疾患家系内の非罹患者の代わりに非血縁の健常者を用いて患者-健常者間の遺伝学的距離をハミング距離比（Hamming Distance Ratio：HDR）として計測し原因遺伝子を同定するHDR法を開発した。さらにHDR法を発展改良させ各遺伝形式および染色体欠失領域への適応拡大および健常者データの整備により、臨床現場で活用可能な原因遺伝子同定ツールの開発・公開を行い、同ツールを用いた遺伝性心疾患家系での新規遺伝子同定に成功した。

研究成果

• [国際共同研究] Rockefeller University/Laboratory of Statistical Genetics(米国)
• [雑誌論文] Barth syndrome: Different approaches to diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Kishita Y, Kohda M, Yatsuka Y, Hirata T, Mizuno Y, Harashima H, Hirono K, Ichida F, Noguchi A, Yoshida M, Tokorodani C, Nishiuchi R, Takeda A, Nakaya A, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, & Okazaki Y
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 巻: 193 ページ: 256-260
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.09.075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Linkage Mapping (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki Atsuko、Ott Jurg
  • 雑誌名: eLS. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester. 巻: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/9780470015902.a0005360.pub2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HDR-del: A tool based on Hamming distance for prioritizing pathogenic chromosomal deletions in exome sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Kohda M, Kobayashi K, Hirata T, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y, Nakaya A, & Ott J
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 38 号: 12 ページ: 1796-1800
  • DOI: 10.1002/humu.23298
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of an ADTKD family with a novel frameshift mutation in MUC1 reveals characteristic features of mutant MUC1 protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kaimori J, Yoshimura T, Namba T, Imai A, Kobayashi K, Imamura R, Ichimaru N, Kato K, Nakaya A, Takahara S, & Isaka Y
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 32 号: 12 ページ: 2010-2007
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation in VPS33A affects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, Maksimova N, Otomo T*,Kato H, Imai A, Asano Y, Kobayashi K, Nojima S, Nakaya A, Hamada Y, Irahara K, Gurinova E, Sukhomyasova A, Nogovicina A, Savvina M, Yoshimori T, Ozono K Sakai N*
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 173-183
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HDR: a statistical two-step approach successfully identifies disease genes in autosomal recessive families (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Kohda M, Nakaya A, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, Lathrop M, Okazaki Y, Ott J
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 11 ページ: 959-963
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.85
  • NAID: 40021000514
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dried blood spots for newborn screening allows easy determination of a high heteroplasmy rate in severe infantile cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Kishita Y, Nakayama Y, Fujita S, Futatani T, Kohda M, Yatsuka Y, Nakaya A, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 221 ページ: 446-449
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Association Test for Rare Variants using the Hamming Distance (2018)
  • 著者名/発表者名: Suhyun Hwangbo, Jin-Young Jang, Atsuko Imai, Jurg Ott, Taesung Park
  • 学会等名: 17th European Conference on Computational Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic analysis of rapidly progressive mitochondrial cardiomyopathy with loss of ATP synthesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai, Yuko Nakayama, Shuhei Fujita, Yasushi Sakata, Akira Ohtake, Yasushi Okazaki
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] エクソーム解析基盤を用いた日本人変異解析における解析手法の検証と可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 香織, 今井 敦子, 山崎 悟, 菊地 正隆, 足尾 勉, 上條 憲一, 松村 泰志, 中谷 明弘
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Genetic analysis of mitochondrial disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohda M, Kishita Y, Mizuno Y, Imai A, Nakaya A, Hirata T, Yatsuka Y, Borna NN, Harashima H, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: 第5回生命医薬情報学連合大会
• [学会発表] Rapidly progressive infantile cardiomyopathy with mitochondrial respiratory chain complex V deficiency due to loss of ATP synthesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井 敦子, 藤田 修平, 中山 祐子, 武田 充人, 坂田 泰史, 大竹 明, 岡崎 康司
  • 学会等名: 第52回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Rapidly progressive infantile cardiomyopathy with mitochondrial respiratory chain complex V deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai, Yoshihito Kishita, Yuko Nakayama, Shuhei Fujita, Takeshi Futatani, Masakazu Kohda, Yukiko Yatsuka, Akihiro Nakaya, Yasushi Sakata, Kei Murayama, Akira Ohtake, Yasushi Okazaki
  • 学会等名: 第13回アジアミトコンドリア学会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ品川（東京都港区）
  • 年月日: 2016-10-30
  • 国際学会
• [学会発表] 進行性の乳児心筋症における ミトコンドリアDNA変異同定およびATP合成酵素欠損の証明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今井 敦子, 藤田 修平, 木下 善仁, 神田 将和, 八塚 由紀子, 中山 祐子, 二谷 武, 平田 智子, 水野 洋介, 原嶋 宏子, 中谷 明弘, 坂田 泰史, 武田 充人, 森 雅人, 村山 圭, 大竹 明, 岡崎 康司
  • 学会等名: 第25回日本小児心筋疾患学会
  • 発表場所: 東京都医師会館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] Rapidly progressive infantile cardiomyopathy with mitochondrial respiratory chain complex V deficiency due to loss of ATP synthesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 今井 敦子, 藤田 修平, 中山 祐子, 武田 充人, 坂田 泰史, 大竹 明, 岡崎 康司
  • 学会等名: 第52回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] Family-Control analysis based on Hamming distance for prioritizing candidate pathogenic variants (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai, Akihiro Nakaya, Somayyeh Fahiminiya, Martine Tetreault, Jacek Majewski, Yasushi Sakata, Seiji Takashima, Mark Lathrop, Jurg Ott
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市左京区）
  • 年月日: 2016-04-07
  • 国際学会
• [図書] 代謝ナビゲーション ミトコンドリアを中心とする代謝ネットワーク (2017)
  • 著者名/発表者名: 代謝ナビゲーション ミトコンドリアを中心とする代謝ネットワーク
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: メディカルサイエンスインターナショナル
  • ISBN: 9784895929004
• [図書] ミトコンドリア病診療マニュアル2017 (2016)
  • 著者名/発表者名: ミトコンドリア病診療マニュアル編集委員会, 村山 圭, 小坂 仁, 米田 誠他
  • 総ページ数: 172
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] HDR (Hamming Distance Ratio)
  • URL: http://www.gi.med.osaka-u.ac.jp/software/hdr
• [備考] HDR (Hamming Distance Ratio) 2
  • URL: http://www.gi.med.osaka-u.ac.jp/software/hdr2
• [備考] 大阪大学医学系研究科ゲノム情報学ホームページ
  • URL: http://www.gi.med.osaka-u.ac.jp/genome/software