miRNAを用いたコリン作動性心筋保護システム賦活化による虚血性心疾患の病態制御

• 研究課題/領域番号: 16K19410
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 戸高 寛 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (80769662)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 虚血性心疾患 / 心筋保護 / アセチルコリンエステラーゼ / アセチルコリン / 細胞死 / 心筋細胞 / 虚血 / 再灌流障害 / アポトーシス / microRNA / AChE / ACh

研究成果の概要

本研究により、虚血性心疾患モデルの病態部においてAChEのスプライシングバリアントのひとつであるAChE-Rの発現が増加することが明らかとなった。加えて、心筋細胞におけるAChE-Rの機能解析を行った結果、AChE-Rの発現増加は虚血ストレス刺激に対する抵抗性の獲得を促し、細胞の生存率を上昇させることが見出された。これらの結果より、AChE-Rは虚血性心疾患における心筋保護機能があることが示唆され、AChE-Rを基軸とした新たな分子治療法の足掛かりになる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

AChEは、近年、神経伝達に関与しない組織や細胞に発現することが次々と明らかになってきており、その発現部位および機能の再考が求められている。本研究により、新たにAChE-Rが心臓において発現すること、および虚血ストレスに応じた心筋AChE-Rの発現増加することが明らかとなった。さらにAChE-Rの発現増加が虚血ストレスによる細胞死を抑制することが示唆された。これらの虚血ストレス刺激におけるAChE-Rの細胞死の抑制機構の解明は、心臓のみならず他の組織における虚血ストレスにおいても反映する可能性が高く、虚血性疾患の治療への足掛かりとなる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] A negative feedback loop between nuclear factor 90 (NF90) and an anti-oncogenic microRNA, miR-7 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Higuchi, Keiko Morisawa, Hiroshi Todaka, Sylvia Lai, Eunsup Chi, Kazutsugu Matsukawa, Yasunori Sugiyama, Shuji Sakamoto
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 3 ページ: 1819-1824
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.07.119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of miR-7 biogenesis by NF90-NF45 controls cell proliferation in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Todaka H, Sugiyama Y, Ono M, Tamaki N, Hatano E, Takezaki Y, Hanazaki K, Miwa T, Chin See LS, Morisawa K, Tsuda M, Taniguchi T, Sakamoto S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 40 ページ: 21074-21084
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.748210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, attenuates LPS-induced inflammatory response in murine macrophage cell line RAW 264.7 through inhibition of nuclear factor kappa B translocation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Kakinuma Y, Noguchi T, Todaka H, Sato T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 789 ページ: 17-26
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.06.053
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] microRNA生合成変動が引き起こす病態生理現象 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸高寛，樋口琢磨，坂本修士
  • 雑誌名: 比較生理生化学 巻: 33 ページ: 183-190
  • NAID: 130005286662
  • 査読あり
• [学会発表] Acetylcholinesterase inhibitor accelerates muscle differentiation in C2C12 myoblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Todaka, Mikihiko Arikawa, Tatsuya Noguchi, Atsushi Ichikawa, Takayuki Sato
  • 学会等名: 9th FAOPS CONGRESS
  • 国際学会
• [学会発表] コリンエステラーゼ阻害剤を用いた筋再生機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 戸高寛, 有川幹彦, 野口達哉, 市川厚, 佐藤隆幸
  • 学会等名: 第70回日本生理学会中四国地方会
• [学会発表] 膵臓β細胞におけるCPG16-JDP2を介した新規インスリン発現抑制機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中根達人, 井戸彩詠, 樋口琢磨, 戸高寛, 坂本修士, 村尾孝児, 杉山康憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Nuclear Factor 90(NF90)の発現はmiR-7を介したフィードバックループにより制御される (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋口琢磨, 戸高寛, 森澤啓子, Sylvia Lai, 池恩燮, 杉山康憲, 坂本修士
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] マウス心筋梗塞モデルにおいて、心線維芽細胞に認められる非神経性コリン作動系は虚血刺激により活性化する。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有川幹彦，戸高寛，柿沼由彦，野口達哉，佐藤隆幸
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 虚血誘導性アポトーシスは心アセチルコリンエステラーゼの発現量を増加させる。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸高寛，有川幹彦，市川厚，野口達哉，佐藤隆幸
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Myocardial ischemia-reperfusion elevates the expression of anti-apoptotic acetylcholinesterase. (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸高寛, 有川幹彦, 市川厚, 野口達哉, 佐藤隆幸
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患を示唆する心電図指標 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川厚, 戸高寛, 山中茂雄, 松村敬久, 佐藤隆幸.
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会49回大会
• [学会発表] 糖毒性状態の膵臓β細胞において Dclk1はインスリンの発現を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 井戸 彩詠, 樋口 琢磨, 戸高 寛, 坂本 修士, 村尾 孝児, 杉山 康憲
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 膵臓β細胞におけるコレステロール増加はインスリン発現を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井 修作, 飯田 悟史, 戸高 寛, 樋口 琢磨, 坂本 修士, 村尾 孝児, 杉山 康憲
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 骨格筋において過剰発現したNF90-NF45は赤筋化を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂本 修士, 森澤 啓子, Sylvia Lai, 樋口 琢磨, 戸高 寛, 池 恩燮, 杉山 康憲, 津田 雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] がん部におけるmiRNAを介したNF90-NF45の発現制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口琢磨, 森澤啓子, Lai Sylvia Chin See, 三輪武司, 池恩燮, 戸高寛, 杉山康憲, 津田雅之, 坂本修士
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 二本鎖RNA結合タンパク質NF90-NF45の発現増加は生体における造腫瘍能を上昇させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口琢磨, 三輪武司, 延本篤也, 森澤啓子, Sylvia Chin See Lai, 池恩燮, 戸高寛, 杉山康憲, 津田雅之, 坂本修士
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 慢性的な高グルコースによるインスリン分泌細胞INS-1内のコレステロールの増加はインスリン発現の障害を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井修作, 戸高寛, 樋口琢磨, 坂本修士, 村尾孝児, 杉山康憲
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Elucidation of the role of the doublestranded RNA binding protein NF90-NF45 complex in muscular regeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Todaka, Takuma Higuchi, Keiko Morisawa, Takeshi Miwa, Lai Sylvia Chin See, Masayuki Tsuda, Yasunori Sugiyama, Mikihiko Arikawa, Takayuki Sato, Shuji Sakamoto.
  • 学会等名: RNA2016, THE RNA SOCIETY OF JAPAN 18TH ANNUAL MEETING AND THE 21st ANNUAL MEETHING OF THE RNA SOCIETY.
  • 発表場所: The International Conference Center in Kyoto（Kyoto, Japan）
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] 造腫瘍能における二本鎖RNA結合蛋白質複合体NF90-NF45の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口琢磨, 戸高寛, 三輪武司, 森澤啓子, Sylvia Lai Chin See, 小野正文, 杉山康憲, 津田雅之, 坂本修士.
  • 学会等名: 第57回日本生化学会中国・四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学（高知県南国市）
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] 膵臓ランゲルハンス島におけるRNA結合タンパク質が有する新たな細胞制御作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: LAI SYLVIA CHIN SEE, 樋口琢磨, 杉山康憲, 森澤啓子, 三輪武司, 戸高寛, 津田雅之, 坂本修士
  • 学会等名: 第57回日本生化学会中国・四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学（高知県南国市）
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] 2 型糖尿病の糖毒性に関わるリン酸化シグナル因子の同定と解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井戸彩詠, 樋口琢磨, 戸髙寛, 坂本修士, 村尾孝児, 杉山康憲
  • 学会等名: 第57回日本生化学会中国・四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学（高知県南国市）
  • 年月日: 2016-05-27