肺動脈付着細胞を用いた慢性肺血栓塞栓症動物モデル確立と肺血管リモデリング機序解明

• 研究課題/領域番号: 16K19444
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 重城 喬行 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90736422)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺高血圧症 / 肺塞栓症 / 肺動脈内膜肉腫 / 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 / 肺循環 / モデル動物 / 血管内膜肉腫 / 肺血栓塞栓症 / 動物モデル

研究成果の概要

CTEPHの器質化血栓から発生した肉腫様細胞と筋線維芽細胞を肺高血圧症処理を施したラットに投与した。しかし、SDラットでは細胞が生着せず、T細胞免疫を欠いたF344ラットでは長期生存が得られないなどの問題点が発生した。研究期間中に肺動脈に発生する肺動脈内膜肉腫の手術検体より世界で初めて細胞株の樹立に成功した。この細胞をマウスやラットへの投与したが、残念ながら同様の要因によりCTEPHモデル作成には至らなかった。一方、PIS-1と命名されたこの細胞はラットにおける腫瘍形成能など悪性細胞の必要条件を満たし、チロシンキナーゼ受容体が肺動脈内膜肉腫の治療ターゲットになり得ることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺動脈内膜肉腫細胞では血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)や血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)などが高発現し、これらを阻害するチロシンキナーゼ受容体阻害薬であるPazopanibがこの細胞の増殖や腫瘍増大を抑制することを発見した。本来の目的を離れた副次的な産物であるが、本研究の成果はこうした肺動脈原発腫瘍の今後の治療進歩に寄与しうるものであると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of pulmonary intimal sarcoma cells isolated from a surgical specimen: In vitro and in vivo study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada TJ, Sakao S, Naito A, Ishibashi-Ueda H, Suga M, Shoji H, Miwa H, Suda R, Iwasawa S, Tada Y, Ishida K, Tanabe N, Tatsumi K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 3 ページ: e0214654-e0214654
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0214654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult Partial Anomalous Pulmonary Venous Connection With Drainage to Left Atrium and Inferior Vena Cava Clearly Visualized on a Combination of Multiple Imaging Techniques (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai H, Sugiura T, Arano T, Shoji H, Jujo T, Sakao S, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 10 ページ: 1547-1549
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0029
  • NAID: 130006099897
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic and pathophysiological marker for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Usefulness of diffusing capacity for carbon monoxide at diagnosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda R, Tanabe N, Ishida K, Kato F, Urushibara T, Sekine A, Nishimura R, Jujo T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respirology. 巻: 22(1) 号: 1 ページ: 179-186
  • DOI: 10.1111/resp.12883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Pulmonary Arteriopathy Is Associated with Persistent Hypoxemia after Pulmonary Endarterectomy in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jujo T, Tanabe N, Sakao S, Ishibashi-Ueda H, Ishida K, Naito A, Kato F, Takeuchi T, Sekine A, Nishimura R, Sugiura T, Shigeta A, Masuda M, Tatsumi K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 8 ページ: e0161827-e0161827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161827
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pulmonary haemodynamics are correlated with intimal lesions in a rat model of severe PAH: attenuation of pulmonary vascular remodelling with ambrisentan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Sakao S, Kato F, Naito A, Jujo T, Yasuda T, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 31 ページ: 1357-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coagulation-Fibrinolysis System and Postoperative Outcomes of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato F, Tanabe N, Ishida K, Suda R, Sekine A, Nishimura R, Jujo T, Sugiura T, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 4 ページ: 970-979
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1208
  • NAID: 130005139583
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Right ventricular sugars and fats in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakao S, Daimon M, Voelkel NF, Miyauchi H, Jujo T, Sugiura T, Ishida K, Tanabe N, Kobayashi Y, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 219 ページ: 143-9
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肺動脈内膜肉腫 (pulmonary artery intimal sarcoma)の細胞株樹立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重城喬行、坂尾誠一郎、植田初江、内藤亮、菅正樹、三輪秀樹、松村茜弥、須田理香、加藤史照、西村倫太郎、石田敬一、増田政久、田邉信宏、巽浩一郎
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 症例から考えるCTEPHの診断と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 重城喬行
  • 学会等名: 第５６回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 招待講演
• [学会発表] 安定期CTEPHに対するWarfarinの血栓予防効果と出血リスクの評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 重城喬行、田邉信宏、坂尾誠一郎、杉浦寿彦 、須田理香,内藤亮, 三輪秀樹、山本慶子、松村茜弥、佐々木茜、江間亮吾、笠井大、加藤史照、西村倫太郎、関根亜由美、巽浩一郎
  • 学会等名: 第１回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都新宿区)
• [学会発表] 肺血栓塞栓症の病態解明を目指して (2016)
  • 著者名/発表者名: 重城喬行
  • 学会等名: 第53回日本臨床生理学会総会
  • 発表場所: シェ―ンバッハ・サボー(東京都千代田区)
• [学会発表] ワルファリンによる抗凝固療法下の慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者における出血および血栓症再発リスク (2016)
  • 著者名/発表者名: 重城喬行、田邉信宏、坂尾誠一郎、杉浦寿彦、関根亜由美、西村倫太郎、須田理香、内藤亮、三輪秀樹、山本慶子、佐々木茜、松村茜弥、江間亮吾、笠井大、加藤史照、巽浩一郎
  • 学会等名: 第23回肺塞栓症研究会学術集会
  • 発表場所: 秋葉原コンベンションホール(東京都千代田区)