肺サーファクタント蛋白質Dによる変異型EGFR制御機構の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 16K19461
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 長谷川 喜弘 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90643180)
• 連携研究者: 高橋 素子 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00303941) ; 高橋 弘毅 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60231396) ; 佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肺サーファクタント蛋白質D / 変異型EGFR / 肺がん / 糖鎖 / レクチン / 肺サーファクタントタンパク質 / EGFR遺伝子変異 / 肺サーファクタント蛋白質 / EGFR / 肺サーファクタント / 肺コレクチン / SP-D

研究成果の概要

研究代表者はSP-Dが野生型EGFRの糖鎖に結合し、リガンド結合を阻害することで、EGFシグナルを抑制することを報告した。また変異型EGFRの肺腺がん患者の解析では、血清SP-D高値群で全生存期間が延長していた。本課題では、SP-Dはリガンド非依存性の変異型EGFRのシグナルを抑制することがわかった。SP-Dは変異型EGFRのリガンド非依存性の二量体形成を阻害するだけでなく、二量体形成非依存性の活性も抑制した。SP-DとEGFR-TKIを併用すると相加的な細胞増殖抑制効果を認めた。SP-Dの変異型EGFR抑制作用は、血清SP-D高値の患者の良好な予後に繋がっている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Surfactant protein D inhibits activation of non-small cell lung cancer-associated mutant EGFR and affects clinical outcomes of patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Umeda Y、Hasegawa Y、Otsuka M、Ariki S、Takamiya R、Saito A、Uehara Y、Saijo H、Kuronuma K、Chiba H、Ohnishi H、Sakuma Y、Takahashi H、Kuroki Y、Takahashi M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 46 ページ: 6432-6445
  • DOI: 10.1038/onc.2017.253
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Surfactant protein A down-regulates epidermal growth factor receptor by mechanisms different from those of surfactant protein D (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi, Shigeru Ariki, Atsushi Saito, Yasuaki Uehara, Rina Takamiya, Koji Kuronuma, Hirofumi Chiba, Yuji Sakuma, Hiroki Takahashi, Yoshio Kuroki
  • 雑誌名: J Bill Chem 巻: 292 号: 45 ページ: 18565-18576
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.800771
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum surfactant protein D predicts the outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kimiyuki、Shiratori Masanori、Chiba Hirofumi、Nishikiori Hirotaka、Yokoo Keiki、Saito Atsushi、Hasegawa Yoshihiro、Kuronuma Koji、Otsuka Mitsuo、Yamada Gen、Takahashi Hiroki
  • 雑誌名: Respir Med. 巻: 131 ページ: 184-191
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamiya Rina、Uchida Koji、Shibata Takahiro、Maeno Toshitaka、Kato Masaki、Yamaguchi Yoshiki、Ariki Shigeru、Hasegawa Yoshihiro、Saito Atsushi、Miwa Soichi、Takahashi Hiroki、Akaike Takaaki、Kuroki Yoshio、Takahashi Motoko
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 8304-8304
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08588-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surfactant protein A inhibits growth and adherence of uropathogenic Escherichia coli to protect the bladder from infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto J., Takahashi M., Satio A., Murata M., Kurimura Y., Nishitani C., Takamiya R., Uehara Y., Hasegawa Y., Hiyama Y., Sawada N., Takahashi S., Masumori N., Kuroki Y., Ariki S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 198 号: 7 ページ: 2898-2905
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502626
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Surfactant Protein A (SP-A) and SP-A-derived Peptide Attenuate Chemotaxis of Mast Cells Induced by Human β-defensin 3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara Y., Takahashi M., Murata M., Saito A., Takamiya R., Hasegawa Y., Kuronuma K., Chiba H., Hashimoto J., Sawada N., Takahashi H., Kuroki Y., Ariki S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 485 号: 1 ページ: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SP-Dによる変異型EGFR肺がんの制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘, 梅田泰淳, 大塚満雄, 有木茂, 高宮里奈, 齋藤充史, 黒沼幸治, 千葉弘文, 高橋弘毅, 黒木由夫, 高橋素子
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 21 ページ: 80-83
• [雑誌論文] SP-DによるEGFR制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘、高橋素子、高橋弘毅
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 14 ページ: 130-134
• [雑誌論文] 肺サーファクタント蛋白質SP-Dの肺がんに対する新たな役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘、高橋素子、高橋弘毅
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 42 ページ: 398-402
• [雑誌論文] N-glycans of growth factor receptors: their role in receptor function and disease implications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Hasegawa Y, Gao C, Kuroki Y, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 130 号: 20 ページ: 1781-1792
  • DOI: 10.1042/cs20160273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SP-A及びSP-A由来ペプチドはヒトβ-ディフェンシン3による肥満細胞の遊走を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 有木茂, 上原康昭, 村田雅樹, 高宮里奈, 長谷川喜弘, 齋藤充史, 千葉弘文, 黒沼幸治, 高橋素子, 高橋弘毅, 黒木由夫
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 20 ページ: 120-123
• [学会発表] 肺サーファクタントタンパク質Dは変異型EGFRの活性化を阻害し、肺腺がんの進展を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘、梅田泰淳、大塚満雄、有木茂、高宮里奈、齋藤充史、高橋弘毅、 黒木由夫、高橋素子
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] 肺サーファクタント蛋白質Dによる変異型EGFRの制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘, 佐久間裕司, 高橋素子
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会, 2016年10月6日～8日
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] SP-Dによる変異型EGFR肺がんの制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘, 梅田泰淳, 高橋素子, 大塚満雄, 有木茂, 高宮里奈，齋藤充史, 高橋弘毅, 黒木由夫
  • 学会等名: 第15回肺サーファクタント分子病態研究会
  • 発表場所: 札幌医科大学（札幌市）
• [学会発表] 肺サーファクタント蛋白質DによるEGFR遺伝子変異陽性肺がんの制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘, 高橋素子, 有木茂, 高宮里奈，齋藤充史, 高橋弘毅
  • 学会等名: 第114回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 札幌医科大学（札幌市）