「腸-腎連関」から導く腎臓病の病態解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K19474
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 三島 英換 東北大学, 大学病院, 助教 (00706939)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腸腎連関 / 慢性腎臓病 / 腸内細菌叢 / メタボローム / メタゲノム / 尿毒素 / 短鎖脂肪酸 / 無菌マウス / 腎不全 / アミノ酸 / 腸内細菌 / 臨床

研究成果の概要

腸管および腸内細菌叢は腎臓病の病態形成に関与しており近年この腸腎連関が注目されている。本研究では、腸内細菌叢を欠失した無菌の腎不全モデルマウスのメタボローム解析を行った結果、腎不全時に体内に蓄積する尿毒素の内、腸内細菌由来尿毒素群を同定した。さらに無菌マウスでは腸管での短鎖脂肪酸の産生消失および腸管でのアミノ酸利用効率の低下を認めており、これが腎不全進行に負に寄与している可能性を示唆する結果を得た。従って腸内細菌叢は腎不全の病態に正負両面に寄与していることを明らかにした。さらに糖尿病治療薬であるカナグリフロジンは腸内細菌叢を変化させ、腸内細菌叢由来尿毒を減少させることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Canagliflozin reduces plasma uremic toxins and alters the intestinal microbiota composition in a chronic kidney disease mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Fukuda Shinji、Kanemitsu Yoshitomi、Saigusa Daisuke、Mukawa Chikahisa、Asaji Kei、Matsumoto Yotaro、Tsukamoto Hiroki、Tachikawa Tatsuki、Tsukimi Tomoya、Fukuda Noriko N、Ito Sadayoshi、Soga Tomoyoshi、Tomioka Yoshihisa、Abe Takaaki
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 315 号: 4 ページ: 824-833
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00314.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stress-induced tRNA cleavage and tiRNA generation in rat neuronal PC12 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Alaa E、Mishima E、Niizuma K、Akiyama Y、Fujimura M、Tominaga T、Abe T
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: - 号: 5 ページ: 560-569
  • DOI: 10.1111/jnc.14321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the oral adsorbent AST-120 on organ-specific accumulation of uremic toxins: LC-MS/MS and MS imaging techniques (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Taeko Uchida, Daisuke Miura, Tomomi Morikawa-Ichinose, Kiyomi Kisu, Akiyo Sekimoto, Ritsumi Saito, Yuji Oe, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Takefumi Mori, Nobuyuki Takahashi, Hirosi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, and Sadayosi Ito
  • 雑誌名: Toxins 巻: 10 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.3390/toxins10010019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Focal Segmental Glomerulosclerosis Associated with Chronic Progressive External Ophthalmoplegia and Mitochondrial DNA A3243G Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Mishima E, Akiyama Y, Matsuhashi T, Nakamichi T, Kisu K, Nishiyama S, Ikenouchi H, Kikuchi A, Izumi R, Miyazaki M, Abe T, Sato H, Ito S
  • 雑誌名: Nephron 巻: 138 号: 3 ページ: 243-248
  • DOI: 10.1159/000485109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the impact of gut microbiota on uremic solute accumulation by a CE-TOFMS-based metabolomics approach (2017)
  • 著者名/発表者名: †Mishima, E., †Fukuda, S. (†equally contributed), Mukawa, C., Yuri, A., Kanemitsu, Y., Matsumoto, Y., Akiyama, Y., Fukuda, NN., Tsukamoto, H., Asaji, K., Shima, H., Kikuchi, K., Suzuki, T., Tomioka, Y., Soga, T., Ito, S., Abe, T.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 92 号: 3 ページ: 634-645
  • DOI: 10.1016/j.kint.2017.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inherited, not acquired, Gitelman syndrome in a patient with Sj?gren’s syndrome: importance of genetic testing to distinguish the two forms (2017)
  • 著者名/発表者名: Mishima E, Mori T, Sohara E, Uchida S, Abe T, Ito S.
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 6 号: 2 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1007/s13730-017-0271-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochonic Acid 5 (MA-5) Facilitates ATP Synthase Oligomerization and Cell Survival in Various Mitochondrial Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matsuhashi, Takeya Sato,（間30名）,Yuji Owada, 他9名
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 20 ページ: 27
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.05.016
  • NAID: 120007134536
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/b6fee86c-4659-43f6-98ca-a57629957a0b
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective embolization therapy for intrarenal artery stenosis causing renovascular hypertension: Efficacy and follow-up renal imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Takehiro Suzuki, Kazumasa Seiji, Yasutoshi Akiyama, Hideki Ota, Junichiro Hashimoto, Kei Takase, Takaaki Abe, Sadayoshi Ito
  • 雑誌名: J Clin Hypertens 巻: 19 号: 10 ページ: 1028-1031
  • DOI: 10.1111/jch.13040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Drug Interactions Mediated by Renal Organic Anion Transporter OATP4C1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Toshihiro、Mishima Eikan、Mano Nariyasu、Abe Takaaki、Yamaguchi Hiroaki
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 362 号: 2 ページ: 271-277
  • DOI: 10.1124/jpet.117.241703
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel indole compound MA-35 attenuates renal fibrosis by inhibiting both TNF-α and TGF-β₁ pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Shima, H., Sasaki, K., Suzuki, T., Mukawa, C., Obara, T., Oba, Y., Matsuo, A., Kobayashi, T., Mishima, E., Watanabe, S., Akiyama, Y., Kikuchi, K., Matsuhashi, T., Oikawa, Y., Nanto, F., Ho, H.J., Suzuki, C., Saigusa, D., Masamune, A., Tomioka, Y., Masaki, T., Ito, S., Hayashi, K.I., Abe, T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1884-1884
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01702-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 'Lead pipe'-like stiff aorta with grossly widened pulse pressure in burned-out Takayasu arteritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Takehiro Suzuki, Junichiro Hashimoto, Takaaki Abe, Sadayoshi Ito
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging 巻: 18 号: 7 ページ: 819-819
  • DOI: 10.1093/ehjci/jex047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the impact of gut microbiota on uremic solute accumulation by CE-TOFMS-based metabolomics approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Shinji Fukuda, Chikahisa Mukawa, Akinori Yuri, Yoshitomi Kanemitsu, Yotaro Matsumoto, Yasutoshi Akiyama, Noriko N. Fukuda, Hiroki Tsukamoto, Kei Asaji, Hisato Shima, Koichi Kikuchi, Chitose Suzuki, Takehiro Suzuki, Yoshihisa Tomioka, Tomoyoshi Soga, Sadayoshi Ito and Takaaki Abe
  • 雑誌名: Kidney International 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36618-36618
  • DOI: 10.1038/srep36618
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 腸内細菌と腎臓病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 雑誌名: 腎・高血圧の最新治療 巻: 5 ページ: 187-187
• [雑誌論文] 腎臓・透析領域の新薬：ルビプロストン (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 81 ページ: 243-245
• [雑誌論文] 慢性腎臓病および透析患者の便秘 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 雑誌名: Medicina 巻: 53 ページ: 1420-1423
• [雑誌論文] 腸内細菌と慢性腎臓病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 福田真嗣 阿部高明
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 12 ページ: 18-23
• [学会発表] Evaluation of the impact of gut microbiota on uremic solute accumulation by CE-TOFMS-based metabolomics approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Shinji Fukuda, Takehiro Suzuki, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe
  • 学会等名: The 6th Chronic kidney disease frontier meeting
  • 発表場所: The castle plaza hotel（Nagoya, Japan）
  • 年月日: 2017-02-25
  • 国際学会
• [学会発表] ウレミックトキシン蓄積における腸内細菌叢の関与の同定―無菌腎不全マウスのメタボローム解析から (2017)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 福田真嗣 鈴木健弘 伊藤貞嘉 阿部高明
  • 学会等名: 第1回Uremic Toxin研究会学術集会
  • 発表場所: ベルサール八重洲(東京)
  • 年月日: 2017-02-18
• [学会発表] 当初無症候性であった腎動脈脈狭窄が進行したことで短期間での腎萎縮を来した１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫻田冴響 三島英換 鈴木健弘 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第201回内科学会東北地方会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-02-18
• [学会発表] 腸腎連関：慢性腎臓病における腸内細菌叢の関与と治療介入の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 阿部高明
  • 学会等名: 第40会日本高血圧学会総会
• [学会発表] ウレミックトキシン蓄積における腸内細菌叢の関与の同定―無菌腎不全マウスのメタボローム解析から― (2017)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 福田真嗣 鈴木健弘 伊藤貞嘉 阿部高明
  • 学会等名: 第1回Uremic Toxin研究会学術集会
• [学会発表] たこつぼ心筋症の病態形成における発症前からの潜在的心筋虚血の進行：発症前後の心電図変化を捉えた一例から (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 橋本潤一郎 竹内陽一 長澤将 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第20回心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京）
  • 年月日: 2016-12-17
• [学会発表] 尿毒素蓄積とCKD 病態における腸内細菌叢の関与‐無菌腎不全マウスとCE-TOFMS を用いた解析‐ (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換、福田真嗣、島久登、菊地晃一、鈴木健弘、伊藤貞嘉、阿部高明
  • 学会等名: 第7回腎不全研究会
  • 発表場所: 灘尾ホール（東京）
  • 年月日: 2016-12-10
• [学会発表] Evaluation of the Impact of Gut Microbiota on Uremic Solute Accumulation by CE-TOFMS-Based Metabolomics Approach (2016)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima, Takehiro Suzuki, Hisato Shima, Koichi Kikuchi, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe
  • 学会等名: ASN Kidney week 2016
  • 発表場所: McCormick Place（Chicago, IL, US）
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] わずかな領域の腎虚血が高血圧の原因となった分枝型腎血管性高血圧の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 鈴木健弘 菊地晃一 島久登 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 腎動脈狭窄による腎虚血診断のためのDiffusion-Weighted MRIの有用性と臨床応用性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 大田英揮 鈴木健弘 菊地晃一 島久登 橋本潤一郎 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会学術集会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 一般住民における血中1-メチルアデノシン濃度と予後との関連性ー大迫研究ー (2016)
  • 著者名/発表者名: 三島 英換、菊地 晃一、島 久登、鈴木 健弘、今井 潤、伊藤 貞嘉、阿部 高明
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-06-17
• [備考] 東北大学病院腎高血圧内分泌科
  • URL: http://www.int2.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] 東北大学大学院医工学研究科 分子病態医工学分野
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~takaabe/
• [備考] 東北大学病院 腎・高血圧・内分泌科
  • URL: http://www.int2.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] 東北大学大学院医工学研究科 生体再生医工学講座 分子病態医工学分野
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~takaabe/