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ポドサイトにおけるアンジオテンシン阻害薬によるエピゲノム修復効果の検討

研究課題

研究課題/領域番号 16K19496
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 腎臓内科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

林 香  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60445294)

研究協力者 伊藤 裕  
菱川 彰人  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード慢性腎臓病 / エピゲノム変化 / DNA損傷修復 / ポドサイト / エピゲノム / 糖尿病性腎症 / 蛋白尿 / KAT5 / エピジェネティクス
研究成果の概要

最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおけるKLF4を介したエピゲノム調節とレニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した(JCI2014, KI 2015)が本研究ではエピゲノム変化形成にDNA損傷修復が関与する可能性を見出した。
本研究の結果、ポドサイトにおけるヒストンアセチル化酵素KAT5を介したDNA修復の生理的重要性が示唆され、糖尿病性腎症ではKAT5発現低下、DNA損傷増加を認めた。またKAT5発現によりスリット膜分子として重要なネフリンのプロモーター領域DNAメチル化低下と同領域での二本鎖DNA損傷マーカーγH2AX低下を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、エピゲノム変化と様々な疾患の関連が報告されており、慢性腎臓病との関連も多数報告されている。申請者はこれまで慢性腎臓病病態におけるエピゲノム変化の関連について特に糸球体ポドサイトに注目して検討してきたが、エピゲノム変化形成プロセスは不明な点が多かった。本研究の結果KAT5を介したDNA修復がポドサイト維持に必須であり、糖尿病性腎症におけるDNAメチル化変化形成に関与している可能性が明らかとなった。本結果は、DNA損傷修復環境がエピゲノム変化形成に関与している可能性を示唆しており、腎臓のDNA損傷修復環境の制御因子が新たな腎臓病治療標的となる可能性があり学術的・社会的意義が大きいと考える。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 6件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Decreased KAT5 Expression Impairs DNA Repair and Induces Altered DNA Methylation in Kidney Podocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Hishikawa Akihito、Hayashi Kaori、Abe Takaya、Kaneko Mari、Yokoi Hideki、Azegami Tatsuhiko、Nakamura Mari、Yoshimoto Norifumi、Kanda Takeshi、Sakamaki Yusuke、Itoh Hiroshi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 26 号: 5 ページ: 1318-1332

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.01.005

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pre-emptive medicine for hypertension and its prospects2018

    • 著者名/発表者名
      Itoh Hiroshi、Hayashi Kaori、Miyashita Kazutoshi
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 42 号: 3 ページ: 301-305

    • DOI

      10.1038/s41440-018-0177-3

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transcription factors as therapeutic targets in chronic kidney disease2018

    • 著者名/発表者名
      Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi* and Hiroshi Itoh(*corresponding author)
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 23 号: 5 ページ: 1123-1123

    • DOI

      10.3390/molecules23051123

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intranasal vaccination against angiotensin II type 1 receptor and pneumococcal surface protein A attenuates hypertension and pneumococcal infection in rodents.2018

    • 著者名/発表者名
      Tatsuhiko Azegami, Yoshikazu Yuki, Kaori Hayashi, Akihito Hishikawa, Shin-ichi Sawada, Kazuya Ishige, Kazunari Akiyoshi, Hiroshi Kiyono, Hiroshi Itoh.
    • 雑誌名

      J Hypertens

      巻: 36 (2) 号: 2 ページ: 387-394

    • DOI

      10.1097/hjh.0000000000001519

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Relationship between sarcopenic obesity and metabolic syndrome among Japanese elderly who underwent a comprehensive health checkup2017

    • 著者名/発表者名
      Michiyo Takayama, Koichiro Azuma, Kaori Hayashi, Ryoko Shimizu-Hirota, Kanako Makino, Rieko Bessho, Toshifumi Yoshida, Kazuhiro Kashiwagi, Hiroshi Hirose, Nagamu Inoue, Yasushi Iwao
    • 雑誌名

      Japan Society of Health Evaluation and Promotion

      巻: 44 (4) ページ: 587-593

    • NAID

      130005877901

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of Kidney Dysfunction With Asymptomatic Cerebrovascular Abnormalities in a Japanese Population With Health Checkups2017

    • 著者名/発表者名
      Kaori Hayashi*, Michiyo Takayama, Takeshi Kanda, Kazuhiro Kashiwagi, Akihito Hishikawa, Yasushi Iwao, and Hiroshi Itoh
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 81 号: 8 ページ: 1191-1197

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-17-0140

    • NAID

      130005859040

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Investigation of Metabolic Factors Associated with eGFR Decline Over 1 Year in a Japanese Population without CKD2017

    • 著者名/発表者名
      Hayashi K, Takayama M, Abe T, Kanda T, Hirose H, Shimizu-Hirota R, Shiomi E, Iwao Y, and Itoh H.
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 24 号: 8 ページ: 863-875

    • DOI

      10.5551/jat.38612

    • NAID

      130005876085

    • ISSN
      1340-3478, 1880-3873
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] KAT5 plays a key role in DNA damage repair and epigenetic regulation in kidney podocytes2018

    • 著者名/発表者名
      Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi, Hiroshi Itoh.
    • 学会等名
      International Society of Hypertension
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Decreased KAT5 expression impairs DNA repair and induces DNA methylation in diabetic nephropathy podocytes.2018

    • 著者名/発表者名
      Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi, Norifumi Yoshimoto, Hiroshi Itoh.
    • 学会等名
      ASN kidney week 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] DNA修復因子KAT5はポドサイトの形質維持に必須である2018

    • 著者名/発表者名
      菱川彰人、林 香、中村真理、畔上達彦、吉本憲史、伊藤裕
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] DNA修復因子KAT5はポドサイトの形質維持に必須であり、その低下が糖尿病性腎症の病態に関与する2018

    • 著者名/発表者名
      菱川彰人、林 香、中村真理、畔上達彦、吉本憲史、伊藤裕
    • 学会等名
      第41回日本高血圧学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] DNA damage response and epigenetic changes in ‘cardiometabolic memory’2017

    • 著者名/発表者名
      Kaori Hayashi
    • 学会等名
      American Heart Association Council on Hypertension
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Kruppel-like factor 4 and Epigenetic Phenotypic Podocyte Modulation2017

    • 著者名/発表者名
      Kaori Hayashi
    • 学会等名
      American Society of Nephrology
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] KAT5-mediated DNA damage repair is essential for the maintenance of podocytes2017

    • 著者名/発表者名
      Akihito Hishikawa
    • 学会等名
      American Society of Nephrology
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Epigenetic modulation through histone acetyltransferase KAT5 in podocytes2017

    • 著者名/発表者名
      Akihito Hishikawa
    • 学会等名
      第60回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ポドサイト形質のエピゲノム調節機構とCKDの病態における役割2017

    • 著者名/発表者名
      林 香
    • 学会等名
      第2回ポドサイト研究会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 高血圧治療におけるレニンアンジオテンシン系抑制によるメモリー効果2016

    • 著者名/発表者名
      林 香
    • 学会等名
      第39回日本高血圧学会総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-10-02
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アンジオテンシン阻害薬のエピゲノム変化への修復効果2016

    • 著者名/発表者名
      林 香
    • 学会等名
      第39回日本高血圧学会総会、SHR学会合同シンポジウム
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-10-01
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Epigenetic change in glomerular podocytes of proteinuric CKD patients with angiotensin receptor blocker (ARB) treatment2016

    • 著者名/発表者名
      Kaori Hayashi
    • 学会等名
      International Society of Hypertension
    • 発表場所
      Coex (Seoul, Korea)
    • 年月日
      2016-09-28
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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