遊離脂肪酸の量的・質的変化と好中球の動態変化による内臓脂肪組織炎症の解明

• 研究課題/領域番号: 16K19532
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 渡邉 康春 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (80646307)
• 研究協力者: 長井 良憲 富山県立大学, 工学部, 教授 (30431761)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 好中球 / 脂肪細胞 / IL-1 beta / 内臓脂肪組織 / 炎症 / 脂肪組織 / 脂肪酸

研究成果の概要

肥満に伴い増加した遊離脂肪酸は、免疫細胞の浸潤を促し内臓脂肪組織(VAT)炎症を惹起・増悪することによって２型糖尿病の発症に深く関与する。本研究では遊離脂肪酸が引き金となりロイコトリエンB4が産生され、好中球がVATへと浸潤しすることがわかった。また、好中球は脂肪細胞との相互作用によりNF-kappa B経路を介して炎症性サイトカインIL-1 beta前駆体をマクロファージよりも高発現することを見出した。好中球は成熟IL-1 beta を産生し、マクロファージの遊走因子であるS100A8を誘導することによってマクロファージのVAT浸潤を促進し、早期VAT炎症に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究代表者は、遊離脂肪酸の増加が1つのトリガーとなり、好中球がVATに浸潤し、脂肪細胞と相互作用することによりVAT炎症やマクロファージの浸潤に関与する一連のVAT炎症の誘導機序を見出した。本研究により、好中球はマクロファージよりも早期のVAT炎症に大きく寄与していることから、好中球は2型糖尿病の予防薬や機能性食品のターゲットの１つになりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 肥満に伴う内臓脂肪組織炎症とメタボリック症候群における好中球の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春、長井良憲、髙津聖志
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: ６９ ページ: 434-441
• [雑誌論文] Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Mizote K, Honda H, Saeki A, Watanabe Y, Yamaguchi-Miyamoto T, Fukui R, Tanimura N, Motoi Y, Akashi-Takamura S, Kato T, Fujishita S, Kimura T, Ohto U, Shimizu T, Hirokawa T, Miyake K, Fukase K, Fujimoto Y, Nagai Y, Takatsu K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 37 ページ: 15378-15394
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.791780
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HIF-1α in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Okabe K, Yamamoto S, Arif A, Senda S, Tsuneyama K, Ikutani M, Watanabe Y, Igarashi Y, Nagai Y, Takatsu K, Koizumi K, Imura J, Goda N, Sasahara M, Matsumoto M, Saeki K, Nakagawa T, Fujisaka S, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65(12) 号: 12 ページ: 3649-3659
  • DOI: 10.2337/db16-0012
  • NAID: 40021380120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein (2016)
  • 著者名/発表者名: Thomas Jennings R, Odkhuu E, Nakashima A, Morita N, Kobayashi T, Yamai I, Tanaka M, Suganami T, Haga S, Ozaki M, Watanabe Y, Nagai Y, Takatsu K, Kikuchi-Ueda T, Ichimonji I, Ogawa Y, Takagi H, Yamazaki T, Miyake K, Akashi-Takamura S
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 28 号: 10 ページ: 503-512
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 遊離脂肪酸を起点とした好中球と脂肪細胞との相互作用は、IL-1β産生とマクロファージの内臓脂肪組織浸潤に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Crosstalk between neutrophils and adipocytes exacerbates adipose tissue inflammation in progression of type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第5回富山・バーゼル医薬品研究開発シンポジウム
• [学会発表] The exploration of natural products as inhibitors of obesity-associated adipose tissue inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春
  • 学会等名: The Virtual University of Pakistan:International Conference on "Therapeutic Importance of Traditional medicine”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスの内臓脂肪組織に対するイソリクイリチゲニンの抗炎症・抗線維化作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] The interaction of neutrophils with adipocytes plays a key role in the infiltration of macrophage into the adipose tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yasuharu, Nagai Yoshinori, Takatsu Kiyoshi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Adipose tissue neutrophils are primed by the interaction with adipocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yasuharu, Nagai Yoshinori, Takatsu Kiyoshi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター・ラグナガーデンホテル(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 天然薬物イソリクイリチゲニンは自然免疫系に作用し、内臓脂肪組織の線維化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春、長井良憲、本田裕恵、高津聖志
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン(東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 甘草成分イソリクイリチゲニンは内臓脂肪組織の炎症・線維化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵、渡邉康春、長井良憲、松永孝之、岡本直樹、平井嘉勝、高津聖志
  • 学会等名: 日本生薬学会第63回年会
  • 発表場所: 富山国際会議場(富山県富山市)
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] TLRのアダプター分子TRIFを介した視床下部炎症と摂食制御異常の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春、長井良憲、高津聖志
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都市勧業館 みやこめっせ(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 骨髄移植による副腎白質ジストロフィー 発症抑制機構の解明：レシピエントマウスの生化学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大山拓郎、冨田勇、螺澤太郎、松本隼、守田雅志、渡辺志朗、渡邉康春、長井良憲、高津聖志、山本誠二、石井陽子、笹原正清、今中常雄
  • 学会等名: 第128回薬学会北陸支部会
  • 発表場所: 北陸大学(石川県金沢市）
• [図書] Biological activities and action mechanisms of licorice ingredients (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Watanabe Y, Honda H, Takatsu K
  • 総ページ数: 172
  • 出版者: InTech
  • ISBN: 9789535131205
• [図書] Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Honda H, Watanabe Y, Takatsu K
  • 総ページ数: 702
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部(医学)免疫バイオ・創薬探索研究講座 髙津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [備考] 富山大学大学院医学薬研究部(医学) 免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html