非アルコール性脂肪肝炎病態に対するヘパトカインLECT2の関与

• 研究課題/領域番号: 16K19533
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 島 孝佑 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (20770613)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝 / LECT2 / ヘパトカイン / 非アルコール性脂肪肝炎 / 糖尿病 / 栄養学

研究成果の概要

研究計画の通り、LECT2欠損(KO)マウスおよびLECT2過剰発現(Tg)マウスへのCDAHFD(コリン欠乏、メチオニン減量、30％脂肪含有）を投与し脂肪肝炎モデルを作成し、野生型マウスと比較。LECT2Tgマウスにおいて脂肪肝炎を誘導すると野生型と比較し、肝臓でのIL-6発現は有意に上昇したが、TNF-a、MCP-1、F4/80、TGFb1は上昇したものの有意差なし。肝線維化を反映するハイドロキシプロリン濃度もLect2Tgマウスで上昇していたが統計的な有意差はなし。Lect2マウスでは線維化炎症関連遺伝子の有意な変化はなく仮説と反し肝中性脂肪肝含有料が有意に上昇していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本検討では、当初の仮説と異なり、肥満で誘導されるヘパトカインであるLect2は肝臓自身には強く作用せず、脂肪肝の病態に影響を及ぼすものではなかった。非アルコール性脂肪肝炎が形成される病態は複雑であり、多数の因子が関与していると考えられる。Lect2以外のヘパトカインがオートクラインパラクライン的に肝臓に作用する可能性もあり、今後の検討が待たれる。

研究成果

• [雑誌論文] Heterogeneous nature of diabetes in a family with a gain-of-function mutation in the ATP-binding cassette subfamily C member 8 (ABCC8) gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Robert Shima, Rika Usuda, Takeshi Futatani, Hiroshi Akahori, Shuichi Kaneko, Tohru Yorifuji, and Toshinari Takamura
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 10 ページ: 1055-1059
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0054
  • NAID: 130007501408
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study (2018)
  • 著者名/発表者名: K. R. Shima, T. Ota, K. I. Kato, Y. Takeshita, H. Misu, S. Kaneko and T. Takamura
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 6 号: 1 ページ: e000469-e000469
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2017-000469
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rationale and design of a multicenter placebo-controlled double-blind randomized trial to evaluate the effect of empagliflozin on endothelial function: the EMBLEM trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Taguchi I, Yamaoka-Tojo M, Tomiyama H, Teragawa H, Sugiyama S, Yoshida H, Sato Y, Kawaguchi A, Ikehara Y, Machii N, Maruhashi T, Shima KR, Takamura T, Matsuzawa Y, Kimura K, Sakuma M, Oyama JI, Inoue T, Higashi Y, Ueda S, Node K; EMBLEM Trial Investigators.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s12933-017-0532-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of GPR40 for fish oil PUFA-mediated BDNF synthesis in the monkey hippocampus (2016)
  • 著者名/発表者名: Arumugam Mathivanan, Yoshio Minabe, Tsuguhito Ota, Naoto Nagata, Kosuke R. Shima, Tetsumori Yamashima
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis Parkinsonism 巻: 6 号: 01 ページ: 1-12
  • DOI: 10.4172/2161-0460.1000213
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Why is hippocampal CA1 especially vulnerable to Ischemia? (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanbai Liang, Shota Kurimoto, Kosuke R Shima, Daiki Shimizu, Tsuguhito Ota, Yoshio Minabe, Tetsumori Yamashima
  • 雑誌名: SOJ Biochemistry 巻: 2 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.15226/2376-4589/2/1/00108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 元気の出る糖尿病チームのつくり方 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島 孝佑、篁 俊成
  • 雑誌名: 糖尿病診療マスター 巻: 2 ページ: 121-121
• [学会発表] ウルソデオキシコール酸の単独・DPP4阻害薬との併用療法が慢性肝疾患合併2型糖尿病の体重、血糖、インクレチン分泌に及ぼす効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 島 孝佑、太田嗣人、竹下有美枝、御簾博文、金子周一、篁 俊成
  • 学会等名: 第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] The effect of ursodeoxycholic acid added to dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on GLP-1 secretion and glucose tolerance in subjects with type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke R Shima, Yumie Takeshita, Hirofumi Misu, Tsuguhito Ota, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone symposia Bile Acid Receptors as Signal Integrators in Liver and Metabolism
  • 発表場所: Montrey, CA, US
  • 年月日: 2017-03-08
• [学会発表] The effect of ursodeoxycholic acid added to dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on GLP-1 secretion and glucose tolerance in subjects with type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke R Shima, Yumie Takeshita, Hirofumi Misu, Tsuguhito Ota, Toshinari Takamura
  • 学会等名: 77th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄癌腫症に至った治療抵抗性 悪性パラガングリオーマの一剖検例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島 孝佑、迫 佐央理、御簾博文、篁 俊成
  • 学会等名: 第27回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Comparison of acarbose versus voglibose monotherapy on GLP-1 secretion and postprandial dyslipidemia in patients with type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke R SHIMA, Rika USUDA, Yinhua NI, Shuichi KANEKO, Toshinari TAKAMURA, Tsuguhito OTA
  • 学会等名: International Diabetes Federation 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of acarbose monotherapy and voglibose monotherapy on incretin secretion and postprandial dyslipidemia in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled study (2016)
  • 著者名/発表者名: KOSUKE R SHIMA, RIKA USUDA, YINHUA NI, SHUICHI KANEKO, TOSHINARI TAKAMURA, TSUGUHITO OTA
  • 学会等名: 11th IDF-WPR congress 2016 and AASD scientific meeting
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] 胆汁酸の単独・DPP4阻害薬との併用療法が2型糖尿病の体重、血糖、インクレチン分泌に及ぼす効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島 孝佑、竹下有美枝、御簾博文、篁 俊成
  • 学会等名: 第37回 日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] ２型糖尿病患者に対するウルソデオキシコール酸及びDPP-4阻害薬の単独・併用が血糖コントロールと活性型GLP-１値に及ぼす効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島 孝佑、竹下有美枝、圓山泰史、御簾博文、篁 俊成
  • 学会等名: 第59回 糖尿病学会年次学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-18