Trpチャネルを介したGLP-1・GPR40依存性インスリン分泌機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K19545
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 講師 (50528411)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インスリン分泌 / Trpチャネル / 膵β細胞 / インクレチン / GLP-1 / GPR40 / GIP / ELKS / 糖尿病 / インクレチンホルモン / Trp / ＧＰＲ４０受容体作動薬 / アドレナリン / Ｔｒｐチャネル / Ｔｒｐｍ２

研究成果の概要

本研究において我々は、膵β細胞新規インスリン分泌機構の解明を行い、次の①～②を明らかにした。①生理的濃度のアドレナリン（Adr）がインスリン分泌を抑制する機序は不明であった。本研究において我々は、AdrがcAMP/TRPM2経路に対し、内因性に抑制的に作用し、ブドウ糖刺激およびインクレチン刺激によるインスリン分泌を抑制性に制御することを明らかにした。②GPR40受容体刺激は、インスリン分泌を促進する事が知られ、2型糖尿病治療薬として開発が期待されるが、作用機序は不明であった。本研究において我々は、その作用機序・シグナルを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

①肥満やストレスなどの交感神経作用を介した糖尿病病態悪化の機序解明への発展が期待される。更に、肥満などの血中アドレナリン濃度高値患者においてはインクレチン関連薬の効果が小さい事が想定されることから、本研究成果は早期の臨床応用が期待される。②本研究において我々は、GPR40受容体刺激はTRPC3チャネルを介してインスリン分泌を増加させることを発見、証明した。この発見は、今後のインスリン分泌研究の方向性を大きく転換させると同時に、糖尿病創薬研究における新たなターゲットを見出し、臨床応用へ繋げることが可能である点で、新規的かつ重要な発見である。

研究成果

• [雑誌論文] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 5 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous α2A-adrenoceptor-operated sympathoadrenergic tones attenuate insulin secretion via cAMP/TRPM2 signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Dezaki K, Yoshida M, Yamada H, Miura R, Rita RS, Ookawara S, Tabei K, Kawakami M, Hara K, Morishita Y, Yada T, Kakei M
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66(3) 号: 3 ページ: 699-709
  • DOI: 10.2337/db16-1166
  • NAID: 40021363366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose and GTP-binding protein-coupled receptor cooperatively regulate transient receptor potential-channels to stimulate insulin secretion [Review]. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakei M, Yoshida M, Dezaki K, Ito K, Yamada H, Funazaki S, Kawakami M, Sugawara H, Yada T.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: Oct 29;63(10) ページ: 867-876
  • NAID: 130005267891
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potentiation of Glucose-stimulated Insulin Secretion by GPR40-PLC-TRPC Pathway in Pancreatic β-Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hodaka Yamada, Masashi Yoshida, Kiyonori Ito, Katsuya Dezaki, Toshihiko Yada, San-e Ishikawa, Masafumi Kakei
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 号: 1 ページ: 25912-25912
  • DOI: 10.1038/srep25912
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 膵β細胞GPR40シグナルはPLC-PKC-TｒｐC経路を介してインスリン分泌を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田穂高、船崎俊介、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、矢田俊彦、石川三衛、加計正文、原一雄
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳、青柳共太、吉田昌史、飛田邪馬人、大倉正道、山内肇、﨑村建司、中井淳一、加計正文、永松信哉、大塚稔久
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ＴＲＰＭ２チャネルの膜電位特性の数理モデル解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原寛太郎、安東弘泰、池口徹、吉田昌史、加計正文
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 生理学的低濃度のアドレナリンはcAMP/TRPM2経路を介してインスリン分泌を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤聖学、出崎克也、吉田昌史、山田穂高、三浦李菜、大河原晋、田部井薫、川上正舒、原一雄、森下義幸、矢田俊彦、加計正文
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グレリンのcAMP-EPAC-Trpm2経路に及ぼす影響の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史、出崎克也、伊藤聖学、山田穂高、内田邦敏、川上正舒、富永真琴、矢田俊彦、加計正文
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] グレリンのインスリン分泌・糖代謝作用における膵β細胞 vs 全身GHS-Rの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也、倉科智行、吉田昌史、加計正文、矢田俊彦
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] アドレナリンによるβ細胞背景電流抑制によるインスリン分泌抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤聖学、吉田昌史、山田穂高、出崎克也、大河原晋、田部井薫、川上正舒、森下善幸、矢田俊彦、加計正文
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 膵β細胞における脂肪酸受容体GPR40を介する新規インスリン分泌メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田穂高、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、石川三衛、矢田俊彦、加計正文
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [図書] Islet Equality 2017 Vol.6 No2 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] ＢＩＯ Ｃｌｉｎｉｃａ (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆館