新規DDX41遺伝子変異による骨髄系腫瘍の発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16K19574
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20772403)
• 研究協力者: 小川 誠司 京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (60292900) ; 古関 明彦 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40225446) ; 中山 学 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 主任研究員 (30370927)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / 遺伝子改変マウス / 新規遺伝子変異 / DDX41 / マウスモデル / 遺伝子変異

研究成果の概要

近年、成人発症の家族性骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病の新規遺伝子変異として、RNAヘリケースであるDDX41遺伝子の胚細胞・体細胞変異が同定された。本研究では、Ddx41遺伝子のノックアウトマウス、およびホットスポット体細胞変異(p.R525H)に関する条件的ノックインマウスの解析を通じて、DDX41遺伝子変異が骨髄系腫瘍の病態において果たす機能的意義を検討した。Ddx41ヘテロノックアウトマウスおよびDdx41変異ノックインマウスはともに、骨髄非競合移植下で進行性の白血球減少を示した。これらのマウスモデルから純化した造血幹前駆細胞のRNAシーケンスにて複数の候補標的遺伝子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] A novel genetic and morphologic phenotype of ARID2-mediated myelodysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Hosono N, Nakazawa H, Przychodzen B, Polprasert C, Carraway HE, Sekeres MA, Radivoyevitch T, Yoshida K, Sanada M, Yoshizato T, Kataoka K, Nakagawa MM, Ueno H, Nannya Y, Kon A, Shiozawa Y, Takeda J, Shiraishi Y, Chiba K, Miyano S, Singh J, Padgett RA, Ogawa S, Maciejewski JP, Makishima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32(3) 号: 3 ページ: 839-843
  • DOI: 10.1038/leu.2017.319
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PhysiologicalSrsf2P95H expression causes impaired hematopoietic stem cell functions and aberrant RNA splicing in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kon Ayana、Yamazaki Satoshi、Nannya Yasuhito、Kataoka Keisuke、Ota Yasunori、Nakagawa Masahiro Marshall、Yoshida Kenichi、Shiozawa Yusuke、Morita Maiko、Yoshizato Tetsuichi、Sanada Masashi、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Nakauchi Hiromitsu、Ogawa Seishi
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 6 ページ: 621-635
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-762393
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Kimura S, Isobe T, Yoshida K, (13 authors), Masuda K, Kawamoto H, Ohki K, Kato M, Arakawa Y, Koh K, Hanada R, Moritake H, Akiyama M, Kobayashi R, Deguchi T, Hashii Y, Imamura T, Sato A, Kiyokawa N, Oka A, Hayashi Y, Takagi M, Manabe A, Ohara A, Horibe K, Sanada M, Iwama A, Mano H, Miyano S, Ogawa S, Takita J
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 号: 8 ページ: 1274-1281
  • DOI: 10.1038/ng.3900
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic PHF6 mutations in 1760 cases with various myeloid neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nagata Y, Makishima H, Sanada M, Shiozawa Y, Kon A, Yoshizato T, Sato-Otsubo A, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Ishiyama K, Miyawaki S, Mori H, Nakamaki T, Kihara R, Kiyoi H, Koeffler HP, Shih LY, Miyano S, Naoe T, Haferlach C, Kern W, Haferlach T, Ogawa S, Yoshida K.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 30 号: 11 ページ: 2270-2273
  • DOI: 10.1038/leu.2016.212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Biological characterization of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Keisuke Kataoka, Hideki Makishima, June Takeda, Tetsuichi Yoshizato, Masahiro Nakagawa, Yasunori Kogure, Kenichi Yoshida, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Biological characterization of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Keisuke Kataoka, June Takeda, Tetsuichi Yoshizato, Masahiro Nakagawa, Yasunori Kogure, Kenichi Yoshida, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] Biological roles and potential therapeutic targeting of spliceosome mutations in myelodysplasia (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 75st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama, Kanagawa, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] The biological characterization of Srsf2 P95H mutation in the pathogenesis of myelodysplasia (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Satoshi Yamazaki, Yusuke Shiozawa, Keisuke Kataoka, Yasunori Ota, Maiko Morita, Tetsuichi Yoshizato, Masashi Sanada, Kenichi Yoshida, Hideki Makisima, Yasuhito Nanya, Shinichi Kotani, June Takeda, Yosaku Watatani, Yotaro Ochi, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Hiromitsu Nakauchi, Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Yokohama, Kanagawa, Japan