奇形腫を介した骨髄線維症モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 16K19587
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 水上 喜久 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (30756698)
• 研究協力者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 血液学講座 (50186798) ; 荒木 真理人 順天堂大学, 医学部 輸血・幹細胞制御学, 准教授 (80613843)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / calreticulin / JAK2 / ドライバー変異 / 骨髄線維症 / 本態性血小板血症 / iPS細胞 / 造血幹細胞 / カルレティキュリン / 奇形腫 / 変異型CALR / 免疫不全マウス / 原発性骨髄線維症 / 疾患iPS細胞

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍（MPN）では、著しいQOL低下や急性白血病へ移行する可能性があるが、唯一、完治する骨髄移植においても、ドナー不足や高頻度の移植関連死、重篤な合併症など多くの課題がある。MPN発症メカニズムの解明による新規治療法の開発に向けて、MPNのドライバー遺伝子CALR変異をもつ本態性血小板血症（ET）の患者からiPS細胞を樹立し、MPNにおける巨核球の形成の病態モデルをin vitroで再現することに成功した。ここから、CALR変異をもつETの造血幹細胞では、転写因子GATA1とGATA2の高発現が見られたことから、造血幹細胞が巨核球に分化が偏ることで、血小板が増加することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Skewed megakaryopoiesis in human iPS cell-derived hematopoietic progenitor cells harboring calreticulin mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraku Takei, Yoko Edahiro, Shuichi Mano, Nami Masubuchi, Yoshihisa Mizukami, Misa Imai, Soji Morishita, Satoshi Tsuneda, Hiroshi Endo, Sou Nakamura, Koji Eto, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Skewed megakaryopoiesis observed in hematopoietic progenitor cells harboring calreticulin mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei H, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Morishita S, Imai M, Edahiro Y, Hironaka Y, Nudejima M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N.
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Skewed megakaryopoiesis by mutant calreticulin is associated with increased GATA2 expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei H, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Imai M, Morishita S, Edahiro Y, Hironaka Y, Nudejima M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Establishment of an in vitro model for the skewed megakaryopoiesis by calreticulin mutation in human cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei H, Mano S, Masubuchi N, Mizukami Y, Morishita S, Imai M, Edahiro Y, Hironaka Y, Nudejima M, Tsuneda S, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
  • 学会等名: 22nd Congress European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Engagement of mutant calreticulin and MPL in a cellular compartment is required for MPL activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nami Masubuchi, Marito Araki, Erina Hayashi, Yinjie Yang, Misa Imai, Yoshihisa Mizukami, Yumi Hironaka, Hiraku Takei, Soji Morishita, Yoshihiko Kihara, Yoko Edahiro, Akimichi Ohsaka, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 家族性骨髄増殖性腫瘍患者からの iPS 細胞株の樹立. (2017)
  • 著者名/発表者名: 眞野修一, 竹井拓, 森下総司, 水上喜久, 増渕菜弥, 弘中由美, 橳島麻衣 ,常田 聡, 大坂顯通, 荒木真理人, 小松則夫
  • 学会等名: 第 79 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄増殖生腫瘍を引き起こす変異型Calreticulinの細胞内局在. (2016)
  • 著者名/発表者名: 増渕 菜弥、荒木 真理人、楊 印杰、弘中 由美、竹井 拓、森下 総司、今井 美沙、水上 喜久、カン シン、大坂 顯通、小松 則夫
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Modeling MPN phenotypes in vitro by using iPSC harboring CALR ins5 mutation, (2016)
  • 著者名/発表者名: Takei H, Masubuchi N, Mano S, Araki M, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Endo H, Nakamura S, Eto K, Osaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Cell surface localization of mutant calreticulin that induces myeloproliferative neoplasms (MPNs) (2016)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi N, Araki M, Yang Y, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Mutant calreticulin activate the thrombopoietin receptor in myeloproliferative neoplasm (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 21st Congress European hematology association
  • 発表場所: Copenhagen
  • 年月日: 2016-06-09
  • 国際学会