骨髄由来抑制細胞を利用した自己免疫疾患の新規治療

• 研究課題/領域番号: 16K19599
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 西村 啓佑 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (20771497)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 骨髄由来抑制細胞 / 代謝 / 骨髄由来抑制細胞（MDSC） / 骨髄由来抑制細胞 (MDSC) / 免疫学

研究成果の概要

骨髄MDSCはGM-CSF存在下で培養すると樹状細胞に分化し、T細胞を活性化する。mTOR阻害剤とGlutamine代謝阻害剤存在下では、MDSCは樹状細胞への分化が抑制された。この理由としてPD-L1の上昇、TGFの増加などが考えられた。またmTOR阻害剤とGlutamine代謝阻害剤はTh17細胞への分化を抑制した。上記2剤を関節炎モデルマウスに投与したところ、単剤でも関節炎抑制効果が認められたが、併用療法でさらに関節炎を抑制した。両者を投与すると脾臓のTh17細胞数を著明に減らした。またGlutamine代謝阻害剤は脾臓におけるMDSCを有意に減少させた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチ治療は生物学的製剤やJAK阻害剤の登場により、治療成績は格段に改善したが、2～3割の関節リウマチ患者では寛解が得られていない。我々はmTOR阻害剤のラパマイシンとグルタミン代謝阻害剤DONの併用療法で関節リウマチモデルであるSKGマウスの関節炎抑制効果を示すことができた。機序としてはCD4陽性T細胞の増殖とTh17細胞の分化を抑制することである。mTORおよびグルタミン代謝を同時に阻害することによる新しい関節リウマチの治療戦略を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Shoulder ultrasound and serum lactate dehydrogenase predict inadequate response to glucocorticoid treatment in patients with polymyalgia rheumatica. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayano M, Arinobu Y, Tsukamoto H, Ota SI, Misaki K, Nishimura K, Kimoto Y, Mitoma H, Akahoshi M, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H.
  • 雑誌名: Rheumatology International 巻: - 号: 7 ページ: 1101-1109
  • DOI: 10.1007/s00296-020-04512-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Additive effects of inhibiting both mTOR and glutamine metabolism on the arthritis in SKG mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Yo、Saegusa Jun、Okano Takaichi、Sendo Sho、Yamada Hirotaka、Nishimura Keisuke、Morinobu Akio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6374-6374
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42932-1
  • NAID: 120006624233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sendo S, Saegusa J, Yamada H, Nishimura K, Morinobu A.
  • 雑誌名: Arthritis Research Therapy 巻: 6 号: 1 ページ: 184-184
  • DOI: 10.1186/s13075-019-1963-2
  • NAID: 120006713587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Plasma Exchange in Anti‐neutrophil Cytoplasmic Antibody‐associated Vasculitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Keisuke、Waki Daisuke、Kadoba Keiichiro、Mukoyama Hiroki、Yokota Toshihiko、Murabe Hiroyuki
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 29 号: 3 ページ: 248-252
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical prediction models for the efficacy and hepatotoxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Onishi Akira、Kamitsuji Shigeo、Nishida Miwa、Uemura Yuko、Takahashi Miho、Saito Toshiharu、Yoshida Yuichiro、Kobayashi Masaki、Kawate Mizuho、Nishimura Keisuke、Misaki Kenta、Nobuhara Yumiko、Nakazawa Takashi、Hatachi Saori、Tsuji Goh、Morinobu Akio、Kumagai Shunichi
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal 巻: - 号: 3 ページ: 433-442
  • DOI: 10.1038/s41397-019-0134-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiographic fibrosis score predicts survival in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takei R, Arita M, Kumagai S, Ito Y, Tokioka F, Koyama T, Saito R, Nishimura K, Tokumasu H, Ishida T.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 23 号: 4 ページ: 385-391
  • DOI: 10.1111/resp.13175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiological fibrosis score is strongly associated with worse survival in rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Yuhei、Arita Machiko、Kumagai Shogo、Takei Reoto、Noyama Maki、Tokioka Fumiaki、Nishimura Keisuke、Koyama Takashi、Tachibana Hiromasa、Ishida Tadashi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 13 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1442170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serological and morphological prognostic factors in patients with interstitial pneumonia with autoimmune features. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Arita M, Kumagai S, Takei R, Noyama M, Tokioka F, Nishimura K, Koyama T, Notohara K, Ishida T.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 14 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0453-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-bromopyruvate ameliorate autoimmune arthritis by modulating Th17/Treg cell differentiation and suppressing dendritic cell activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okano T, Saegusa J, Nishimura K, Takahashi S, Sendo S, Ueda Y, Morinobu A
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7
  • NAID: 120006624239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very high frequency of fragility fractures associated with high-dose glucocorticoids in postmenopausal women: A retrospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kageyama G, Okano T, Yamamoto Y, Nishimura K, Sugiyama D, Saegusa J, Tsuji G, Kumagai S, Morinobu A.
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 6 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2016.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Knockout of endothelin type B receptor signaling attenuates bleomycin-induced skin sclerosis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akashi K, Saegusa J, Sendo S, Nishimura K, Okano T, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N, Morinobu A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 号: 1 ページ: 113-113
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1011-4
  • NAID: 120007135444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and Functions of Immediate Early Response Gene X-1 (IEX-1) in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morinobu A, Tanaka S, Nishimura K, Takahashi S, Kageyama G, Miura Y, Kurosaka M, Saegusa J, Kumagai S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0164350-e0164350
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164350
  • NAID: 120005898575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PREDICTORS OF RELAPSE OF IGG4-RELATED DISEASE AFTER INDUCTION THERAPY: A RETROSPECTIVE STUDY (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Yoshida, Keisuke Nishimura, Kaoru Mizukawa, Keiichiro Kadoba, Hiroki Mukoyama, Daisuke Waki, Toshihiko Yokota, Hiroyuki Murabe
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の臨床所見と顎下腺超音波shear wave elastographyの関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村啓佑、佐原朗子、水川薫、門場啓一郎、吉田知宏、脇大輔、村部浩之、横田敏彦
  • 学会等名: 第47回 日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Shear Wave Elastography in the Evaluation of Submandibular Gland Characteristics in IgG4-Related Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Nishimura, Keiichiro kadoba, Hiroki Mukoyama, Rintaro Saito, Daisuke Waki, Toshihiko Yokota
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The Efficacy of Denosumab for Prevention of Osteoporotic Fractures in Patients with Connective Tissue Diseases Receiving Very High Doses of Glucocorticoid (2018)
  • 著者名/発表者名: keiichiro Kadoba, Keisuke Nishimura, Hiroki Mukoyama, Rintaro Saito, Daisuke Waki, Toshihiko Yokota
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] ANCA関連血管炎に対する血漿交換療法の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村啓佑、脇大輔、門場啓一郎、向山宙希、横田敏彦
  • 学会等名: 第39回 日本アフェレシス学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の顎下腺病変における超音波shear wave elastographyの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村啓佑, 脇大輔, 門場啓一郎, 向山宙希, 横田敏彦
  • 学会等名: 第46回 日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Inhibition of the mTOR Pathway and Glutaminolysis Facilitates the Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells and Synergistically Ameliorates Arthritis in SKG Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yo Ueda, Jun Saegusa, Takaichi Okano, Sho Sendo, Keisuke Nishimura, Hirotaka Yamada, Soshi Takahashi, Kengo Akashi, Akio Morinobu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 3-bromopyruvate ameliorate autoimmune arthritis by modulating Th17/Treg cell differentiation and suppressing dendritic cell activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaichi Okano, jun Saegusa, Keisuke Nishimura, Yo Ueda, Sho Sendo, Soshi Takahashi, Miwa Nishida, Kengo Akashi, Akira Onishi, Akio Morinobu
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] THE CLINICAL FEATURES OF 223 BEHCET'S DISEASE PATIENTS IN JAPAN (2017)
  • 著者名/発表者名: R. Saito, K. Nishimura, H. Mukoyama, Y. Nakamura, T. Nagamoto, K. Akashi, A. Onishi, Y. Kogata, J. Saegusa, A. Morinobu, T. Yokota
  • 学会等名: EULAR Congress 2017 Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Dual Effect of 3-Bromopyruvate on Both Th17 and Treg Cell Differentiation and Dendritic Cell Activation Ameliorates Autoimmune Arthritis in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: OKANO Takaichi, SAEGUSA Jun, NISHIMURA Keisuke, UEDA Yo, SENDO Sho, TAKAHASHI Soshi, MORINOBU Akio
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] KNOCKOUT OF ENDOTHELIN TYPE B RECEPTOR SIGNALING ATTENUATES BLEOMYCIN-INDUCED SKIN SCLEROSIS IN MICE (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Akashi, J. Saegusa, S. Sendo, K. Nishimura, K. Tsuda, I. Naka, T. Okano, S. Takahashi, M. Nishida, Y. Ueda, A. Morinobu
  • 学会等名: EULAR Congress 2016 Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2016-06-08
  • 国際学会
• [学会発表] 3-BROMOPYRUVATE AMELIORATES AUTOIMMUNE ARTHRITIS BY EXERTING A DUAL EFFECT ON BOTH TH17 AND TREG CELL DIFFERENTIATION AND DENDRITIC CELL ACTIVATION (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Okano, J. Saegusa, K. Nishimura, S. Takahashi, S. Sendo, Y. Ueda, A. Onishi, A. Morinobu.
  • 学会等名: EULAR Congress 2016 Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2016-06-08
  • 国際学会
• [学会発表] SKGマウス肺病変の進展に伴って増加するCD11b+Gr1dim cellはGM-CSFによって誘導される (2016)
  • 著者名/発表者名: 千藤 荘, 仲 郁子, 津田 耕作, 岡野 隆一, 西田 美和, 明石 健吾, 高橋 宗史, 上田 洋, 西村 啓佑, 大西 輝, 古形 芳則, 三枝 淳, 森信 暁雄
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Glutaminase1 inhibitor inhibits synoviocytes proliferation and ameliorates inflammatory arthritis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Soshi Takahashi, Jun Saegusa, Ikuko Naka, Kosaku Tsuda, Takaichi Okano, Kengo Akashi, Miwa Nishida, Keisuke Nishimura, Sho Sendo, Yo Ueda, Akira Onishi, Yoshinori Kogata, Akio Morinobu*
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21