ミクログリア機能不全に対する新規アルツハイマー病治療の開発

• 研究課題/領域番号: 16K19776
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 岩原 直敏 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00613085)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アルツハイマー 廟 / 認知症 / ミクログリア / アルツハイマー 病 / アミロイドβ / SOCS3 / 炎症 / アルツハイマー病 / 脳神経疾患 / 痴呆

研究成果の概要

アルツハイマー病(AD)は，認知症の最も多くを占める神経変性疾患であり，病理学的にアミロイドβ蛋白(Aβ)の沈着を特徴とする．Aβの蓄積や慢性炎症は神経変性を加速させAD病態を進行させる．我々は，Aβの除去ならびに炎症に関わるミクログリアに着目し検討をおこなった．ADモデルマウスのミクログリアではAβの取り込みをCD14/TLR4/クラスリンが担い，炎症制御因子であるSOCS3がIL6の産生を抑制することを示した．ADモデルマウスに対して間葉系幹細胞を行うと，CD14の発現を誘導しミクログリアによるAβの除去を促進することをつきとめた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回我々は，ミクログリアによる炎症の抑制ならびにAβの取り込み機構としてSOCS3やTLR4/CD14複合体の役割を解明した．これらの機構を解明することはミクログリアを標的とした新規治療薬を開発する上で重要な知見である．加えて，MSC移植治療が実際にCD14の発現を誘導し，ミクログリアによるAβクリアランスを促進することを示した．MSC移植治療はすでにGVHDや脊髄損傷の治療で臨床応用が始まっており，今回の知見はADに対する臨床応用を検討する上で重要な基礎データとなる．

研究成果

• [雑誌論文] Transplantation of Mesenchymal Stem Cells Improves Amyloid-β Pathology by Modifying Microglial Function and Suppressing Oxidative Stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Kazuki、Iwahara Naotoshi、Hisahara Shin、Emoto Miho C.、Saito Taro、Suzuki Hiromi、Manabe Tatsuo、Matsumura Akihiro、Matsushita Takashi、Suzuki Syuuichirou、Kawamata Jun、Sato-Akaba Hideo、Fujii Hirotada G.、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 72 号: 3 ページ: 867-884
  • DOI: 10.3233/jad-190817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early administration of galantamine from preplaque phase suppresses oxidative stress and improves cognitive behavior in APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Taro、Hisahara Shin、Iwahara Naotoshi、Emoto Miho C.、Yokokawa Kazuki、Suzuki Hiromi、Manabe Tatsuo、Matsumura Akihiro、Suzuki Syuuichirou、Matsushita Takashi、Kawamata Jun、Sato-Akaba Hideo、Fujii Hirotada G.、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 145 ページ: 20-32
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14 and Toll-Like Receptor 4 Promote Fibrillar Aβ42 Uptake by Microglia Through A Clathrin-Mediated Pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Manabe T, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 68 号: 1 ページ: 323-337
  • DOI: 10.3233/jad-180904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Mitochondrial Oxidative Stress in the Brain of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease by in vitro Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Iwahara N, Matsushita T, Suzuki S, Hisahara S, Kawamata J, Suzuki H, Emoto MC, Fujii HG, Shimohama S.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's disease 巻: 67 号: 3 ページ: 1079-1087
  • DOI: 10.3233/jad-180985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in Altering Activated Microglia Phenotype in APPswe/PS1dE9 Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Manabe T, Suzuki H, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 55 ページ: 1235-1247
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ミクログリアによるAβクリアランスを標的とした治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩原直敏,下濱俊
  • 学会等名: 第３７回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Mesenchymal stem cell-conditioned medium promotes amyloid beta phagocytosis by MG6 cells (Mouse microglial cell line). (2017)
  • 著者名/発表者名: Naotoshi Iwahara
  • 学会等名: World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Mesenchymal stem cell-conditioned medium induces microglia into M2 phenotype and promotes amyloid β-phagocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Naotoshi Iwahara
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Microglial SOCS3 prevents IL6 production in Alzheimer's disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwahara, Naotoshi
  • 学会等名: Society for Neuroscience Neuroscience 2016
  • 発表場所: Sandiego
  • 国際学会