抗精神病薬により引き起こされる認知機能障害の分子メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 16K19786
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 衣斐 大祐 名城大学, 薬学部, 助教 (40757514)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 抗精神病薬 / 統合失調症 / HDAC2 / 5-HT2A / 認知機能 / 非定型抗精神病薬 / クロザピン / エピジェネティックス / エピジェネティック

研究成果の概要

統合失調症治療薬（抗精神病薬）の慢性投与により引き起こされる認知機能低下に関する分子メカニズムの解明を目的に研究を遂行した。本研究では、抗精神病薬が、前頭皮質のセロトニン5-HT2A受容体を拮抗することで、IkBaの発現を低下させ、それに続いてNF-kBの核内移行を増加させることを明らかにした。核内のNF-kBは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）2の発現を増加させ、脳機能やシナプス構造に関わる遺伝子発現を抑制した。さらに発現増加したHDAC2は、興奮性シナプスの数を減少させ、認知機能を低下させた。本研究により抗精神病薬により引き起こされる認知機能低下に関する分子メカニズムが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University/Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [国際共同研究] Mount Sinai医科大学/Virginia Commonwealth university(米国)
• [雑誌論文] Effect of AceK (acesulfame potassium) on brain function under dietary restriction in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ibi Daisuke、Suzuki Fumika、Hiramatsu Masayuki
  • 雑誌名: Physiology & Behavior 巻: 188 ページ: 291-297
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2018.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antipsychotic-induced Hdac2 transcription via NF-κB leads to synaptic and cognitive side effects (2017)
  • 著者名/発表者名: Ibi D、de la Fuente Revenga M、Kezunovic N、Muguruza C、Saunders J、Gaitonde S、Moreno J、Ijaz M、Santosh V、Kozlenkov A、Holloway T、Seto J、Garcia-Bea A、Kurita M、Mosley G、Jiang Y、Christoffel D、Callado L、Russo S、Dracheva S、Lopez-Gimenez J、Ge Y、Escalante C、Meana J、Akbarian S、Huntley G、Gonzalez-Maeso J
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 20 号: 9 ページ: 1247-1259
  • DOI: 10.1038/nn.4616
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MEF2C transcription factor is associated with the genetic and epigenetic risk architecture of schizophrenia and improves cognition in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitchell AC, Javidfar B, Pothula V, Ibi D, Shen EY, Peter CJ, Bicks LK, Fehr T, Jiang Y, Brennand KJ, Neve RL, Gonzalez-Maeso J, Akbarian S.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 印刷中 巻: - 号: 1 ページ: 123-132
  • DOI: 10.1038/mp.2016.254
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Neuro2A細胞におけるAβ25-35処置による細胞毒性に対するベタインの抑制作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐大祐、大谷駿人、吉田朱里、平嶋一貴、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 第138回日本薬学会年会
• [学会発表] C57BL/6Jマウスの胎生期異常免疫応答が仔マウスの脳機能に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小出菜優、衣斐大祐、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] ペンチレンテトラゾール誘発性キンドリングてんかんモデルマウスにおけるHDAC2の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木杏奈、衣斐大祐、石田圭介、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] A critical role for NF-kB in the HDAC2-dependent control of synaptic remodelling and antipsychotic-related behaviours (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ibi, Mario de la Fuente Revenga, Javier Gonzalez-Maeso
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic role of HDAC2 in the limited therapeutic effect of the mGlu2/3 receptor agonist pomaglumetad after chronic atypical antipsychotic treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Mario de la Fuente Revenga, Daisuke Ibi, Javier Gonzalez-Maeso
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 抗精神病薬慢性使用に伴う神経精神毒性におけるHDAC2の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐大祐、平松正行、Gonzalez-Maeso J
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-26
• [学会発表] Epigenetic role of 5-HT2A receptor-dependent signaling in schizophrenia treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Mario de la Fuente Revenga, Daisuke Ibi, Javier Gonzlez-Maeso
  • 学会等名: International Society for Serotonin Research 2016
  • 発表場所: シアトル
  • 年月日: 2016-07-27
  • 国際学会
• [学会発表] 周産期免疫応答による精神疾患発症におけるアストログリア細胞の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐大祐、平松正行、山田清文
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 韓国 ソウル
  • 年月日: 2016-07-03