がん放射線治療の基礎となるPLDR阻害と修復不能なDNA二重鎖切断の関わり

• 研究課題/領域番号: 16K19855
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 浜松医科大学 (2019); 横浜市立大学 (2018); 順天堂大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 関原 和正 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20761662)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: DNA修復 / 潜在的致死損傷回復 / クロマチンリモデリング / DNA損傷・修復 / 放射線治療 / PLDR阻害 / 放射線治療生物学 / クロマチン構造変化 / DNA二重鎖切断

研究成果の概要

修復不能なDNA二重鎖損傷の測定を切り口として、潜在的致死損傷修復阻害が放射線による修復不能なDNA二重鎖損傷産生にどのように影響を与えるか検討した。潜在的致死損傷修復阻害が修復できないDNA二重鎖損傷数を増加させた。しかし照射直後のDSB数には有意な差が見られなかった。次にヒト前立腺がん細胞株および口腔がん細胞株を用いてヒストン脱メチル化阻害剤の放射線および抗がん剤の増強効果を検証した。いずれもヒストン脱メチル化阻害剤 を処理すると、濃度依存的に細胞増殖が抑制された。さらに前立腺がんに対してJIB-04が放射線の抗腫瘍効果およびDNA修復との関連性を高めることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は長年期待されていたPLDR阻害メカニズム解明に対して、最新の分子生物学を用いて挑む野心的な試みであり、放射線や抗がん剤によるがん治療に対する新しい考え方の基盤となる。それと同時に最近のホットトピックである、クロマチン構造の変化とDSB修復の関連性のより深い理解にも貢献できる。特に修復不能なDSBとの関係を検証するのは世界初の試みである。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of FAO in AML co-cultured with BM adipocytes: mechanisms of survival and chemosensitization to cytarabine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Saitoh K, Yang H, Sekihara K, Yamatani K, Ruvolo V, Taka H, Kaga N, Kikkawa M, Arai H, Miida T, Andreeff M, Spagnuolo PA, Konopleva M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 16837-16837
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35198-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correction: Low-dose ionizing radiation exposure represses the cell cycle and protein synthesis pathways in in vitro human primary keratinocytes and U937 cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekihara Kazumasa、Saitoh Kaori、Yang Haeun、Kawashima Haruki、Kazuno Saiko、Kikkawa Mika、Arai Hajime、Miida Takashi、Hayashi Nobuhiro、Niyonsaba Francois、Sasai Keisuke、Tabe Yoko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 10 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205581
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of mTOR kinase as a therapeutic target for acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabe Yoko、Tafuri Agostino、Sekihara Kazumasa、Yang Haeun、Konopleva Marina
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 巻: 21 号: 7 ページ: 705-714
  • DOI: 10.1080/14728222.2017.1333600
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting mantle cell lymphoma metabolism and survival through simultaneous blockade of mTOR and nuclear transporter exportin-1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Han L, Ciurea S, Yamamoto S, Kikkawa M, Kazuno S, Taka H, Kaga N, Arai H, Miida T, Andreeff M, Konopleva M, Tabe Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 21 ページ: 34552-34564
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16602
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone Marrow Adipocytes Facilitate Fatty Acid Oxidation Activating AMPK and a Transcriptional Network Supporting Survival of Acute Monocytic Leukemia Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Yamamoto S, Saitoh K, Sekihara K, Monma N, Ikeo K, Mogushi K, Shikami M, Ruvolo V, Ishizawa J, Hail N Jr, Kazuno S, Igarashi M, Matsushita H, Yamanaka Y, Arai H, Nagaoka I, Miida T, Hayashizaki Y, Konopleva M, Andreeff M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 77 号: 6 ページ: 1453-1464
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-1645
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 治療抵抗性を誘導する骨髄細胞の流入と口腔癌幹細胞の分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 関原和正, 中島慎太郎, 來生知
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第32回学術大会
• [学会発表] 皮膚微小環境における低線量放射線の直接効果およびバイスタンダー効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関原和正、斎藤香里、梁夏恩、三井田孝、笹井啓資、 田部陽子
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第31回学術大会
• [学会発表] The direct and bystander effects of low dose radiation on skin infiltrating model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekihara Kazumasa、Saitoh Kaori、Yang Haeun、Miida Takashi、Sasai Keisuke、Tabe Yoko
  • 学会等名: European Radiation Research 2018
  • 国際学会
• [学会発表] mTOR/XPO1 dual inhibition represses pro-survival metabolism and induces antitumor effects on human mantle cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Yang H, Miida T, Tabe Y.
  • 学会等名: The 29th World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibiton of mTOR enhances the antitumor effects of XPO1 inhibitor KPT-185 in mantle cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 関原和正, 梁夏恩, 田部陽子.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Combinatorial Inhibition of mTOR and Exportin-1 (XPO1) Represses Cell Survival Via Metabolic Modulation of Pro-survival Pathways in Mantle Cell Lymphomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Yang H, Miida T, Andreeff M, Tabe Y.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017 congress.
  • 国際学会
• [学会発表] The direct and bystander effects of low-dose radiation on the skin immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Saitoh K, Yang H, Miida T, Sasai K, Tabe Y.
  • 学会等名: 4th Asian Congress of Radiation Research (ACRR)
  • 国際学会
• [学会発表] MCLにおけるmTOR、XPO1阻害によるエネルギー代謝抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関原和正, 斎藤香里, 梁夏恩, 三井田孝, 田部陽子.
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
• [学会発表] ヒト表皮角化細胞および単球系細胞に対する低線量放射線の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関原和正、斉藤香里、河島陽来、林宣宏、笹井啓資、三井田孝、田部陽子
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島市）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] 低線量放射線が肥満細胞に及ぼす影響ープロテオミクスを用いた検討ー (2016)
  • 著者名/発表者名: 河島陽来、関原和正、斉藤香里、田部陽子、林宣宏
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島市）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] マントル細胞リンパ腫におけるXPO1阻害剤KPT-185とmTOR阻害剤AZD-2014の併用効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関原和正、田部陽子
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] The simultaneous blockade of mTOR and nuclear transporter exportin-1 induces synergistic antitumor effect through pro-survival metabolism in mantle cell lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Sekihara, Kaori Saitoh, Takashi Miida, Michael Andreeff, Marina Konopleva,Yoko Tabe
  • 学会等名: The fourth annual meeting of the Society of Hematologic Oncology (SOHO 2016)
  • 発表場所: Westin Galleria (Houston)
  • 年月日: 2016-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] マントル細胞リンパ腫のエネルギー代謝と生存シグナルを標的としたmTORおよびXPO1核外輸送シグナルの同時阻害効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関原和正、斉藤香里、三井田孝、田部陽子
  • 学会等名: 第4回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島市）
  • 年月日: 2016-07-07