オートファジー選択的基質p62の蓄積を生体内で画像化する分子プローブの開発

• 研究課題/領域番号: 16K19872
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 小野 麻衣子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (70595876)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ポジトロン断層撮影（PET） / イメージング / オートファジー / p62 / 神経変性疾患 / 疾患マーカー / PETイメージング / 脳神経疾患 / 放射線 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

オートファジー選択的基質p62は、様々な神経変性疾患で形成される異常タンパク質凝集体と共局在するため、p62の蓄積を生体内で画像化できれば、神経変性疾患の疾患横断的病態マーカーが得られる。本研究では、ポジトロン断層撮影（PET）によりp62の蓄積を生体内で非侵襲的に画像化するPETプローブの開発を実施した。開発を行ったp62 PETプローブ候補化合物のうち2種において、分子間相互作用解析および培養細胞を用いた評価でp62への結合が確認された。うち1種の候補化合物では、神経変性疾患モデルマウスを用いた評価で異常タンパク質凝集体蓄積領域への集積が確認され、生体内でのp62への結合性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で見いだされたp62 PETプローブ候補化合物は、p62の蓄積を生体内で画像化する分子イメージング技術の創製に寄与し得る。開発を行ったPETプローブはヒトでの応用が可能であり、様々な神経変性疾患の疾患横断的スクリーニングを可能にする新たなツールへの発展が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic/University of Pennsylvania(米国)
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [国際共同研究] Erasmus Medical Center(オランダ)
• [雑誌論文] In vivo binding of a tau imaging probe, [ 11 C]PBB3, in patients with progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Hironobu、Shimada Hitoshi、Sahara Naruhiko、Ono Maiko、Koga Shunsuke、Kitamura Soichiro、Niwa Fumitoshi、Hirano Shigeki、Kimura Yasuyuki、Ichise Masanori、Shinotoh Hitoshi、Zhang Ming Rong、Kuwabara Satoshi、Dickson Dennis W.、Toda Tatsushi、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 5 ページ: 744-754
  • DOI: 10.1002/mds.27643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau imaging detects distinctive distribution of tau pathology in ALS/PDC on the Kii Peninsula (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinotoh Hitoshi、Shimada Hitoshi、Kokubo Yasumasa、Tagai Kenji、Niwa Fumitoshi、Kitamura Soichiro、Endo Hironobu、Ono Maiko、Kimura Yasuyuki、Hirano Shigeki、Mimuro Maya、Ichise Masanori、Sahara Naruhiko、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 号: 2
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000006736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative in-vitro quantification of pathological tau deposits and their association with neurodegeneration in tauopathy mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ni R, Ji B, Ono M, Sahara N, Zhang M-R, Aoki I, Nordberg A, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: J. Nuclear Medicine 巻: 117 号: 6 ページ: 960-966
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.201632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vivo Visualization of Tau Accumulation, Microglial Activation, and Brain Atrophy in a Mouse Model of Tauopathy rTg4510 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Ai、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Minamihisamatsu Takeharu、Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Ono Maiko、Ni Ruiqing、Hirano Shigeki、Kuwabara Satoshi、Ji Bin、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 号: 3 ページ: 1037-1052
  • DOI: 10.3233/jad-170509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] タウから見たアルツハイマー病の診断から治療の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野麻衣子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症疾患のタウ病理とイメージング (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野麻衣子
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a tau PET ligand, [18F]PM-PBB3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Maiko Ono, Hitoshi Shimada, Soichiro Kitamura, Kenji Tagai, Manabu Kubota, Hiroyuki Takuwa, Paul Tempest, Ming-Kuei Jang, John Seibyl, Olivier Barret, David Alagille, Kenneth Marek, Naruhiko Sahara, Tetsuya Suhara, Ming-Rong Zhang, and Makoto Higuchi
  • 学会等名: AAT-AD/PD Focus Meeting 2018
  • 国際学会
• [備考] 脳機能イメージング研究部
  • URL: http://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/