乳癌の浸潤・転移における癌間質液中スフィンゴシン-1-リン酸の役割と臨床的意義

• 研究課題/領域番号: 16K19888
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 土田 純子 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (90769415)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 脂質メディエーター / スフィンゴシン-1-リン酸 / 乳癌 / 癌間質液 / スフィンゴシン-1リン酸

研究成果の概要

スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は癌の進展を制御する生理活性物質である。癌および正常乳腺組織間質液中のS1Pを定量し、S1Pの腫瘍微小環境における役割について研究を行った。本研究では、乳癌マウスモデルでにおいて、S1P受容体拮抗薬であるFTY720の投与により、腫瘍中のS1P濃度が低下することや、乳癌患者において、乳癌組織間質液中のS1P濃度が正常乳腺に比べて高いことが分かった。本研究はS1Pの癌微小環境における役割を検討する上で新たな視点をもたらしたと言える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌間質液中のS1P濃度を定量する方法がこれまでになく、研究はなされてこなかった。我々は、低速遠心分離による組織間質液抽出法を開発し、質量分析装置を用いて、間質液中のS1P濃度を定量することに成功した。癌間質液中のS1Pが癌の発育進展に関わっていることが示唆される結果が得られた。本研究はS1Pの癌微小環境における役割を検討する上で新たな視点をもたらしたと言える。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting the SphK1/S1P/S1PR1 Axis That Links Obesity, Chronic Inflammation, and Breast Cancer Metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi Masayuki、Yamada Akimitsu、Katsuta Eriko、Aoyagi Tomoyoshi、Huang Wei-Ching、Terracina Krista P.、Hait Nitai C.、Allegood Jeremy C.、Tsuchida Junko、Yuza Kizuki、Nakajima Masato、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Milstien Sheldon、Wakai Toshifumi、Spiegel Sarah、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 7 ページ: 1713-1725
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-1423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ceramide species are elevated in human breast cancer and are associated with less aggressiveness. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moro K，Kawaguchi T，Tsuchida J，Gabriel E，Qi Q，Yan L，Wakai T，Takabe K，Nagahashi M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 28 ページ: 19874-19890
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Impact of Sphingosine-1-Phosphate in Breast Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Junko、Nagahashi Masayuki、Takabe Kazuaki、Wakai Toshifumi
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 2017 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2017/2076239
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interstitial Fluid Sphingosine-1-Phosphate in Murine Mammary Gland and Cancer and Human Breast Tissue and Cancer Determined by Novel Methods. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yamada A, Miyazaki H, Allegood JC, Tsuchida J, Aoyagi T, Huang WC, Terracina KP, Adams BJ, Rashid OM, Milstien S, Wakai T, Spiegel S, Takabe K.
  • 雑誌名: J Mammary Gland Biol Neoplasia 巻: 21 号: 1-2 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1007/s10911-016-9354-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Breast cancer sphingosine-1-phosphate is associated with phospho-sphingosine kinase 1 and lymphatic metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida J, Nagahashi M, Nakajima M, Moro K, Tatsuda K, Ramanathan R, Takabe K, Wakai T
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 205 号: 1 ページ: 85-94
  • DOI: 10.1016/j.jss.2016.06.022
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High levels of sphingolipids in human breast cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Tsuchida J, Moro K, Hasegawa M, Tatsuda K, Woelfel IA, Takabe K, Wakai T
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 204 号: 2 ページ: 435-444
  • DOI: 10.1016/j.jss.2016.05.022
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Levels of sphingolipids in plasma are elevated in breast cancer patients with lymph node metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuchida, Masayuki Nagahashi, Kazuki Moro, Mayuko Ikarashi, Yu Koyama, Hiroshi Ichikawa, Yoshifumi Shimada, Jun Sakata, Takashi Kobayashi, Hitoshi Kameyama, Kazuaki Takabe, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: The 14th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満が引き起こす慢性炎症による乳癌の転移促進と脂質メディエーターの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，土田 純子，油座 築，中島 真人，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第25回外科侵襲とサイトカイン研究会
• [学会発表] ヒト乳癌組織では全てのCeramide主合成経路が活性化されている (2018)
  • 著者名/発表者名: 諸 和樹，永橋 昌幸，遠藤 麻巳子，大溪 彩香，土田 純子，庭野 稔之，山浦 久美子，長谷川 美樹，利川 千絵，五十嵐 麻由子，中島 真人，廣瀬雄己，坂田 純，亀山 仁史，小林 隆，川口 耕，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate Affects Tumor-associated Immune Cells in Human Breast Cancer Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuchida，Masayuki. Nagahashi，Kazuki. Moro，Ayaka Otani，Maiko Endo，Mayuko Ikarashi，Masato Nakajima，Yu Koyama，Jun Sakata，Takashi Kobayashi，Hitoshi Kameyama，Qianya Qi，Li Yan，Kazuaki Takabe，Toshifumi Wakai
  • 学会等名: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The Roles of Sphingosine-1-phosphate Produced by Sphingosine Kinases in Tumor and Its Microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Miura，Masayuki Nagahashi，Masato Nakajima，Kizuki. Yuza，Junko Tsuchida，Yuki Hirose，Manabu Abe，Kenji Sakimura，Toshifumi Wakai
  • 学会等名: 13th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 乳がん患者における脂質メディエーター・スフィンゴシン-１-リン酸の定量と臨床的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土田 純子，永橋 昌幸，遠藤 麻巳子，大溪 彩香，諸 和樹，庭野 稔之，辰田 久美子，利川 千絵，長谷川 美樹，五十嵐 麻由子，中島 真人，小山 諭，坂田 純，小林 隆，亀山 仁史，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] CRISPR/Cas9 によるスフィンゴシン-1-リン酸産生酵素の乳癌発育進展における役割解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦 要平，中島 真人，永橋 昌幸，安藤 拓也，油座 築，土田 純子，田島 陽介，坂田 純，小林 隆，亀山 仁史，阿部 学，﨑村 建司，若井 俊文
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 乳癌患者における腫瘍のスフィンゴシン-1-リン酸産生と腫瘍関連免疫細胞に対する役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土田 純子，永橋 昌幸，中島真人，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第24回外科侵襲とサイトカイン研究会
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate and tumor-associated immune cells in the tumor microenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuchida，Masayuki Nagahashi，Masato Nakajima，Kazuaki Takabe，Toshifumi Wakai
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The levels of Sphingosine-1-phosphate and its related gene expressions in breast cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuchida，Masayuki Nagahashi，Masato Nakajima，Kazuaki Takabe，Toshifumi Wakai
  • 学会等名: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Peri-tumor Sphingosine-1-phosphate Levels Are Affected by the Tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida J, Moro K, Ohtani A, Endo M,Niwano T, Tatsuda K, Toshikawa C, Hasegawa M, Ikarashi M, Nakajima M, Y. Koyama Ｙ, Sakata J, Kobayashi T, Kameyama H, Takabe K, Wakai T, Nagahashi M
  • 学会等名: The 12th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity-induced Sphingosine-1-phosphate in Breast Cancer Interstitial Fluid Promotes Angiogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida J, Nakajima M, Moro K, Ohtani A, Endo M, Niwano T, Tatsuda K, Toshikawa C, Hasegawa M, Ikarashi M, Koyama Y, Sakata J, Kobayashi T, Kameyama H, Wakai T, Takabe K, Nagahashi M
  • 学会等名: The 12th Annual Academic Surgical Congress
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 国際学会
• [学会発表] 乳がん患者における腫瘍内スフィンゴシン-1-リン酸濃度と臨床病理学的因子の関連について (2016)
  • 著者名/発表者名: 土田 純子、永橋 昌幸、遠藤 麻巳子、大溪 彩香、庭野 稔之、辰田 久美子、利川 千絵、長谷川 美樹、五十嵐 麻由子、中島 真人、小山 諭、高部 和明、若井 俊文
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト(東京都江東区)
• [学会発表] 肥満によって促進される乳癌の血管新生に対する抗スフィンゴシン-1-リン酸受容体治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，大渓 彩香，遠藤 麻巳子，土田 純子，諸 和樹，庭野 稔之，辰田 久美子，利川 千絵，長谷川 美樹，五十嵐 麻由子，中島 真人，小山 諭，山田 顕光，青柳 智義，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト(東京都江東区)
• [学会発表] 乳がん手術検体におけるスフィンゴリン脂質の定量 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島 真人，永橋 昌幸，大渓 彩香，遠藤 麻巳子，土田 純子，諸 和樹，庭野 稔之，辰田 久美子，利川 千絵，長谷川 美樹，五十嵐 麻由子，小山 諭，若井 俊文
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト(東京都江東区)
• [学会発表] Roles of sphingosine-1-phosphate produced by sphingosine kinases in cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Masato Nakajima, Masayuki Nagahashi, Junko Tsuchida, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
• [学会発表] 肥満を伴う乳癌患者における血清スフィンゴシン-1-リン酸の定量 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土田 純子、永橋 昌幸、遠藤 麻巳子、大溪 彩香、庭野 稔之、辰田 久美子、利川 千絵、長谷川 美樹、五十嵐 麻由子、小山 諭、高部 和明、若井 俊文
  • 学会等名: 第78回臨床外科学会総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)