疾患iPS細胞応用による難治性腸疾患治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K19907
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 内田 孟 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 外科系専門診療部, 医師 (30648697)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ヒルシュプルング病類縁 / ｍRNA / iPS細胞 / 移植外科学 / 腸管オルガノイド

研究実績の概要

先天性腸疾患、続発性の短腸症候群や炎症性腸疾患の中には有効な治療法が見いだせない難治性のものが多い。腸管は内胚葉、中胚葉と外胚葉由来の細胞組織より構成され、個々の細胞が密に機能連携し消化・吸収、腸管免疫そして蠕動運動などを行っている。本研究では、三胚葉組織へ分化する能力のあるヒト多能性幹細胞を応用し、複雑な組織と機能を有する腸管様の多細胞構造体（オルガノイド）作製系を構築することで、難治性腸疾患の再生医療を含めた医薬応用を見据えた研究を行う。本研究にかかる臨床研究計画（「腸に異常を有する疾患の疾患特異的iPS細胞による疾患モデルの作成、疾患解析および治療法開発に関する研究」）が国立成育医療研究センター倫理委員会で承認受けた（受付番号927）。
国立成育医療研究センターにおいて適切なインフォームドコンセント手続きの下同意が得られた組織検体を本研究へ用いる。ヒルシュプルング病類縁疾患組織からホストゲノムへ外来因子が入り込まない初期化方法として、mRNAによる方法を選択し、iPS細胞の樹立に成功した。ヒルシュプルング病類縁－iPS細胞は、安定的に維持培養・保存可能であることを確認した。難治性腸疾患の研究として、極めて有用なバイオツールを構築することが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Living donor liver transplantation during the first three months of life (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M, Sakamoto S, Sasaki K, Uchida H, Kitajima T, Shigeta T, Narumoto S, Hirata Y, Fukuda A
  • 雑誌名: Liver Transpl 巻: Feb 21 号: 8 ページ: 1051-1057
  • DOI: 10.1002/lt.24743
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A xenogeneic-free system generating functional human gut organoids from pluripotent stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Uchida H, Machida M, Miura T, Kawasaki T, Okazaki T, Sasaki K, Sakamoto S, Ohuchi N, Kasahara M, Umezawa A, Akutsu H.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation Insight 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.86492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperammonemia in ornithine transcarbamylase-deficient recipients following living donor liver transplantation from heterozygous carrier donors (2017)
  • 著者名/発表者名: Rahayatri TH, Uchida H, Sasaki K, Shigeta T, Hirata Y, Kanazawa H, Mali V, Fukuda A, Sakamoto S, Kasahara M
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1111/petr.12848
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sequential analysis of variable markers for predicting outcomes in pediatric patients with acute liver failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Sakamoto S, Fukuda A, Sasaki K, Shigeta T, Nosaka S, Kubota M, Nakazawa A, Nakagawa S, Kasahara M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: dec 29 号: 12 ページ: 1241-1251
  • DOI: 10.1111/hepr.12859
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Total internal biliary diversion during liver transplantation for type 1 progressive familial intrahepatic cholestasis: a novel approach (2016)
  • 著者名/発表者名: Mali VP, Fukuda A, Shigeta T, Uchida H, Hirata Y, Rahayatri TH, Kanazawa H, Sasaki K, de Ville de Goyet J, Kasahara M
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 20 号: 7 ページ: 981-986
  • DOI: 10.1111/petr.12782
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Benefit of early inflow exclusion during living donor liver transplantation for unresectable hepatoblastoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Fukuda A, Sasaki K, Hirata Y, Shigeta T, Kanazawa H, Nakazawa A, Miyazaki O, Nosaka S, Mali VP, Sakamoto S, Kasahara M
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 巻: 51 号: 11 ページ: 1807-1811
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postischemic Anhedonia Associated with Neurodegenerative Changes in the Hippocampal Dentate Gyrus of Rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasahara J, Uchida H, Tezuka K, Oka N.
  • 雑誌名: Neural Plast 巻: - ページ: 5054275-5054275
  • DOI: 10.1155/2016/5054275
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemotherapy-induced B-cell depletion in hepatoblastoma patients undergoing ABO-incompatible living donor liver transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa H, Fukuda A, Mali VP, Rahayatri TH, Hirata Y, Sasaki K, Uchida H, Shigeta T, Sakamoto S, Matsumoto K, Kasahara M
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 20 号: 3 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1111/petr.12675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著